Весной 1941 года основной задачей флота стало прикрытие конвоев с войсками в Грецию. Узнав из данных авиаразведки о выходе крупных сил итальянского флота, Каннингхэм вечером 27 марта вышел из Александрии с 3 линкорами, авианосцем «Формидебл» и 9 эсминцами; вице?адмиралу Г.Д. Придхэм?Уиппелу он приказал к рассвету 28 марта сосредоточить 4 крейсера и 9 эсминцев южнее Крита. Утром вице?адмирал сообщил о появлении двух групп итальянских кораблей и отошел, прикрываясь дымовой завесой. Каннингхэм немедленно приказал атаковать противника авиацией, и в 11 часов 30 минут торпедоносцы с «Формидебла» безуспешно атаковали единственный линкор «Витторио Венето». Однако их действия заставили итальянского адмирала Иакино повернуть на северо?запад. Тем временем было обнаружено третье соединение, крейсеры которого были приняты за линейные корабли. Несмотря на превосходство противника, Каннингхэм через час, как только присоединились корабли Придхэм?Уиппела, перешел в преследование и выслал авианосные самолеты, чтобы понизить скорость неприятельских кораблей. Получивший торпедное попадание «Витторио Венето» снизил ход. Однако до темноты Каннингхэм не рассчитывал со своими тихоходными линкорами перехватить итальянцев. Он выслал легкие силы для поддержки контакта с противником; готовилась новая, третья атака торпедоносцев.
На закате 10 торпедоносцев атаковали неприятеля и попали в тяжелый крейсер «Пола», потерявший ход. Иоакино, не знавший о присутствии в море британских линкоров, в 20 часов 30 минут выслал на помощь поврежденному тяжелые крейсера «Фиуме», «Зара» и 4 эсминца. В то же время Каннингхэм отправил для ночной атаки все эсминцы. Вскоре он узнал об одиночной неподвижной цели («Пола»), которую принял за линкор, и пошел на сближение. Но когда с другого борта были обнаружены два больших корабля и один маленький, адмирал выстроил боевую линию против этого отряда и открыл огонь линейных кораблей. Не готовые к бою «Зара», «Фиуме» и 2 эсминца были потоплены; затем был найден и добит крейсер «Пола». Догнать поврежденный «Витторио Венето» не удалось, ибо приказ Каннингхэма «всем кораблям, не ведущим бой», отходить на северо?восток, по ошибке восприняли как сигнал общего отхода. На этом сражение у мыса Матапан завершилось.
Наступление Роммеля заставило британские войска уйти к границам Египта. Чтобы задержать противника, следовало перерезать его коммуникации в море. 16 апреля 4 британских эсминца с Мальты истребили итальянский конвой (3 эсминца, 5 торговых судов). Это подтвердило мнение Каннингхэма, что необходимо уничтожать суда в море. Однако Черчилль требовал изолировать Триполи и даже использовать линкор «Бархэм» в качестве брандера. Каннингхэм ограничился тем, что вывел в море весь флот и 21 апреля обстрелял Триполи, но особого ущерба не нанес (был потоплен один транспорт). Чтобы создать значительную угрозу неприятельским конвоям, англичане усилили оборонительное прикрытие Мальты, сосредоточили там легкий крейсер «Дидо» и 6 эсминцев для действий на коммуникациях. Успешно действовали подводные лодки, одна из которых 24 мая потопила лайнер «Конте Россо».
6 апреля 1941 года германские войска вторглись в Грецию. Уже через две недели эвакуация английских войск стала необходимостью. Из?за взрыва транспорта с боеприпасами в день вторжения был разрушен порт Пирей. Пришлось пользоваться малыми гаванями и только в темное время суток, чтобы избежать атак германской авиации. Для эвакуации Каннингхэм использовал все корабли, кроме соединения на Мальте. Удалось вывезти 51 тысячу человек.
После потери Греции в трудном положении оказался Крит. Каннингхэм готовился отразить попытку вторжения. Крейсера и эсминцы постоянно патрулировали севернее острова, для их поддержки в море находились тяжелые корабли. Однако господство германской авиации не позволяло использовать для доставки подкреплений бухту Суда. 20 мая после бомбардировки на Крит был высажен германский воздушный десант. Попытка высадить десант с моря не удалась, ибо 21–22 мая англичане истребили в море конвой с войсками. В ходе поддержки, а затем и эвакуации войск с Крита Средиземноморский флот понес крупные потери от ударов германской авиации. Уцелевшие корабли прибыли в Александрию, почти израсходовав боеприпасы и топливо. Вывезли 18 тысяч человек из 30. Многие корабли получили повреждения. Каннингхэм в донесении отмечал героические действия измученных экипажей и писал: «Но то, что они выдержали, является лучшим показателем их заслуг».
Мальту могла постигнуть судьба Крита. Однако германская авиация была переброшена для подготовки вторжения в СССР. Авианосцы доставили истребители, которые укрепили оборону острова. Итальянцы не помешали англичанам проводить конвои на Мальту и в Александрию. Самолеты и подводные лодки успешно действовали на итальянских коммуникациях.