15 мая 1682 года в Москве началось восстание стрельцов, сыгравшее важную роль в судьбе Голицына. Недовольство стрельцов использовали Милославские, направив их против своих политических противников Нарышкиных. Голицын стал свидетелем стрелецкой расправы над сторонниками Нарышкиных, в том числе над мужем своей родной сестры князем Долгоруким. В результате бунта на троне оказались два царя – Иван и Петр, бывшие оба сыновьями царя Алексея Михайловича от разных браков. Правительницей за малолетних государей была объявлена царевна Софья. При ней было сразу создано новое правительство, во главе которого стал Василий Васильевич Голицын. Осенью того же 1682 года он был пожалован в дворовые воеводы и возглавил дворянское войско, собранное под Троице-Сергиевым монастырем для подавления стрелецкого восстания. Бунт вскоре удалось подавить. Как глава правительства Голицын сосредоточил в своих руках все учреждения, ведавшие вопросами внешней политики и армией. Он получил пышный титул «царственныя большия печати и государственных великих посольских дел сберегатель, ближний боярин и наместник новгородский». Особых успехов он добился во внешнеполитической деятельности. Он буквально очаровывал иностранцев, называвших Голицына самым умным и воспитанным человеком, который когда-либо нарождался на Руси. Свободно изъясняясь на иностранных языках, Василий Васильевич весьма дружески обращался с приезжими из Европы. До него никто из государственных деятелей высшего ранга не позволял себе проводить неофициальные домашние встречи с дипломатами, так сказать «тет-а-тет». Голицын был любезным и внимательным хозяином, умевшим не только уважительно выслушать гостя, но и поддержать беседу. В то же время он всегда заботился о государственных интересах и требовал уважения и полного соблюдения протокола на официальных церемониях, отмечая мельчайшие ошибки противоположной стороны. Наибольшим успехом Голицына в области внешней политики стало заключение в 1686 году «Вечного мира» с Речью Посполитой. По нему Россия получала Киев и подтверждались условия Андрусовского перемирия – переход к России Левобережной Украины, Смоленска и Северской земли. Россия обязывалась разорвать мирные отношения с Турцией и Крымским ханством и войти в Священную лигу (Австрия, Речь Посполитая и Венеция) для борьбы с крымцами. Другим большим успехом Голицына стало заключение в 1689 году Нерчинского договора с Китаем.
Один из образованнейших людей своего времени, Василий Васильевич собрал богатейшую библиотеку, в которой были книги на русском и иностранных языках. Он способствовал развитию просвещения, и при нем в 1687 году была открыта Славяно-греко-латинская академия для обучения боярских детей, чтобы потом они могли продолжить образование за границей. Впоследствии Голицын подарил академии свою библиотеку. Его можно назвать «западником» допетровской эпохи, так как он стал привлекать искусных и талантливых иностранцев на службу в Россию.
Полководческая деятельность для Василия Васильевича не представляла никакого интереса. Но он был вынужден исполнять роль главнокомандующего русскими войсками во время Крымских походов, совершенно этого не желая. Царевна Софья не жалела сил для создания образа князя Голицына, наделенного всеми дарованиями, в том числе и талантом военачальника. Крымские походы стали итогом политической биографии Голицына. Первый поход был организован в 1687 году. Русское войско вышло в степи поздно и сильно страдало от жары и отсутствия воды. На половине пути армия вынуждена была повернуть обратно из-за того, что степь была подожжена крымцами. При возвращении в военный лагерь на реке Коломак гетман Самойлович был смещен со своего поста. Он очень настороженно относился к Речи Посполитой и предпочитал не воевать с крымцами, а договориться, что делало его не лучшим союзником в этой войне. На его место был избран Мазепа, придерживавшийся пропольской ориентации. Избрание Мазепы гетманом состоялось под непосредственным нажимом Голицына. Второй Крымский поход 1689 года также оказался неудачным. Русские войска смогли дойти лишь до Перекопа, а затем повернули назад. В итоге оба похода, несмотря на тщательность подготовки и огромную численность армии, оказались безрезультатными. Они сопровождались большими потерями людей в русских и украинских полках, вызванными тяжестью переходов по безводной и выжженной степи при страшной жаре, трудностями снабжения войск продовольствием и фуражом. Затратив огромные средства на эти походы, их результаты для России оказались более чем скромные. Софья как могла пыталась представить походы победоносными, но ей никто не верил. Авторитет Голицына как главы правительства падал на глазах, и его имя в обществе стало связываться с военно-политическими неудачами.