Многочисленные представители этого рода к XVI веку занимали высокие должности на любой царской службе. Наиболее ярким представителем рода в этот период был Федор Иванович Шереметев. Всю свою долгую жизнь он находился рядом с царем, оберегая царский престол не только от внешних врагов, но и от недостойных претендентов. В детстве ему была подарена царем Иваном IV Грозным шапка погибшего царевича Ивана Ивановича, украшенная «жемчугом с собольим околышком». Сестра Федора Ивановича – Елена – была женой царевича Ивана. Их отец погиб во время Ливонской войны, и она взяла на себя заботу о младшем брате. Федор начал царскую службу в 1591 году. Он, считаясь царским родственником, обязательно приглашался на все праздники и торжественные приемы иностранных послов. Но царь Федор Иоаннович умирает, не оставив после себя преемника. По своему происхождению представители рода могли претендовать на царский венец после Романовых – самых реальных претендентов на русский престол. Но судьба поставила царем Бориса Годунова, и для Романовых и Шереметевых начались годы опалы Поводом послужил надуманный донос, что Шереметевы собирались волшебным зельем извести царя Бориса. Их имущество было конфисковано, а сам Федор Иванович был отправлен воеводой в далекий Тобольск. Но очень скоро военный опыт Шереметева понадобился сначала самому царю Борису, а потом и Василию Шуйскому. Он был возвращен в Москву и направился на усмирение народов Среднего Поволжья. В период Смуты он занимал видное место в Боярской думе и вошел в правительство, получившее в истории название «Семибоярщина». Как и многие бояре, Шереметев склонялся к приглашению польского королевича Владислава на московский престол, которому присягнул и сохранял верность до 1612 года. Но активным сторонником поляков Шереметев никогда не был. Благодаря его усилиям большая часть царской казны была сохранена, в том числе и знаменитая шапка Мономаха.
Под его покровительством в период осады Кремля находились старица Марфа Ивановна с сыном Михаилом – будущим русским царем. В дальнейшем Федор Иванович был с честью принят организатором второго ополчения князем Пожарским и по указу «Совета всея земли» Шереметеву были возвращены родовые земли, отнятые у него Годуновым. Шереметев возглавил боярское посольство, направленное к Михаилу Романову в Ипатьевский монастырь в Костроме для приглашения занять российский престол.
Когда Михаил был провозглашен царем, Федор Шереметев стал одним из его ближайших помощников. Под его руководством юный царь делал первые шаги: потребовал государеву печать, боярские списки, сведения о сборе налогов и прекращении разбоя на дорогах. Именно Шереметеву было поручено встречать польских пленников, в том числе и Филарета – отца государя. Все последующие годы Федор Иванович занимал видное место при царе, будучи не только хорошим воеводой, но и отличным дипломатом.
После смерти царя Михаила Федоровича Шереметев пытался занять подобное место и при его сыне и преемнике царе Алексее Михайловиче, но царский воспитатель Морозов сумел оттеснить престарелого «ближнего боярина». Федор Иванович Шереметев скончался в 1650 году, приняв перед смертью постриг в Кирилло-Белозерском монастыре.
Среди Шереметевых в XVII веке отличились также и Василий Петрович и Василий Борисович – известные воеводы. Василий Петрович Шереметев участвовал в войне с Польшей и в 1634 году с 30-тысячной армией отвоевал город Полоцк, вернув в состав территории России эту древнюю землю. Василий Борисович Шереметев освобождал от поляков украинские земли вместе с Богданом Хмельницким, сражался с войсками крымского хана, был взят в плен, в котором провел около двадцати лет. Враги говорили о нем: «…не было предела проявлению его воинских доблестей, они как бы наследственны всей знаменитой фамилии… Муж, рожденный для великих подвигов».
Но самое значительное место представители рода Шереметевых стали занимать во время правления Петра I и его последователей, вплоть до царствования Павла I. В это время одна из ветвей рода получила графское достоинство. Первым, кто стал графом, был Борис Петрович Шереметев.
Он родился 25 апреля 1652 года в семье Петра Васильевича Большого и Анны Федоровны Волынской. Отец будущего фельдмаршала несколько лет был воеводой в Киеве, где проникся западным влиянием, и как бы по наследству передал это своему сыну, ставшему впоследствии верным соратником преобразователя России. Ранние годы своей молодости он провел в Киеве, где проходила служба его отца.
По некоторым сведениям, Борис Шереметев учился в Киевской коллегии (впоследствии Академии), находящейся в Киевской лавре. В доме своего отца Борис Шереметев познакомился с представителями польской аристократии. Впечатления от этих встреч не могли не отразиться на мировоззрении Шереметева, хорошо воспринимавшего как польскую культуру, так и польский язык. Уже при дворе Петра I Шереметев завоевал у посещавших царя иностранцев репутацию самого вежливого и наиболее культурного человека.