Во время очередного посольства в Турции (1841–1851, кроме 1847 года) Стрэтфорд стал близким другом султана Абдул-Меджида I.
Стрэтфорд-Каннинг вернулся в Англию летом 1852 года, где был удостоен титула лорда Редклиффа. Дипломат думал, что никогда больше не вернется в Турцию. Однако не прошло и года, как он снова оказался там. Османская империя вновь пошла на серьезное столкновение с Россией.
Задачей русской политики в начале 1853 года было восстановление преобладавшего влияния России в Турции. В конце февраля 1853 года в Стамбул был послан чрезвычайный посол князь Меншиков. Официальные переговоры с Портой начались 16 марта 1853 года. В обмен на постоянный союз, предложенный султану, царь требовал, чтобы тот признал его законным покровителем православной церкви в Оттоманской империи. Так как руководители этой церкви пользовались большими светскими правами и повелевали в Турции двенадцатью миллионами подданных султана, было ясно, что подчинение Абдул-Меджида требованиям царя было бы равносильно настоящему отречению.
Министр иностранных дел Великобритании лорд Кларендон направил в Стамбул Стрэтфорда-Каннинга.
5 апреля 1853 года английский посол прибыл в Стамбул.
Для английского дипломата не составило труда узнать содержание проекта русско-турецкой конвенции. Поскольку глава лондонского кабинета Эбердин не желал обострения дела, британский посол счел необходимым внести в документ изменение. Передавая его в Лондон, он исказил формулировку первой статьи. Под пером английского дипломата право русского правительства, как и в прошлом, «делать представления» турецкому правительству в пользу православной церкви превратилось в право «давать распоряжения». В подобной редакции документ приобретал повелительный характер и придавал восточной политике России особую агрессивность, что, по расчетам Стрэтфорда-Каннинга, должно было вызвать раздражение в кабинете и обеспечить перевес в полемике с колебавшимся лордом Эбердином. Расчет оправдался. Лондонские газеты не замедлили объявить, что царь хочет распоряжаться судьбами 12-миллионного православного населения Османской империи.
В течение нескольких недель Стрэтфорд-Каннинг притворялся, будто верит, что царскому послу поручено вести переговоры о Черногории и о «святых местах». Путем полной ликвидации споров по этим двум пунктам он хотел отнять у Меншикова веский повод для разрыва с Турцией. Сделать это было легко. Черногорский вопрос был благодаря Австрии урегулирован уже с февраля, и представитель царя должен был признать, что к нему не стоит возвращаться.
Почти весь апрель прошел в довольно спокойных переговорах Меншикова с турецким правительством. Стрэтфорд-Каннинг советовал султану уступать русским до последней возможности, но при этом не допустить такой формулировки уступок, которая предоставляла бы царю право вмешиваться в отношения султана со своими православными подданными, что как раз и составляло основную задачу Меншикова.
События апреля – мая 1853 года в Стамбуле развивались по плану Стрэтфорда-Каннинга. Меншикову ничего не оставалось, как либо уехать, либо открыто заявить о своих требованиях. Николай I попал в ловушку. Он велел дипломату сделать решительный шаг и вырвать у султана своего рода отречение, предъявив ему ультиматум.
Меншиков так и поступил. Но его ультиматум, как и другие, более компромиссные предложения, были отвергнуты турецкой стороной. Российский посол начинал понимать истинную роль Стрэтфорда в переговорах.
В конце концов Меншиков, объявив о прекращении переговоров и разрыве дипломатических отношений с Портой, 21 мая 1853 года покинул Стамбул.
По совету Стрэтфорда султан поспешил издать фирман, гарантировавший права и привилегии христианских церквей, но в особенности права и преимущества православной церкви. В ответ Николай издал манифест о том, что он должен защищать неправославную церковь в Турции. Царю хотелось верить, что Стрэтфорд-Каннинг проводит собственную линию, расходящуюся с политикой лондонского кабинета. Он продолжал надеяться, что западные державы не вмешаются в русско-турецкий конфликт. Русские войска перешли через Прут и вступили в Молдавию.
В июле 1853 года появилась Венская нота. От имени Австрии, Англии, Франции, Пруссии ноту направили в Петербург и в Стамбул. Суть документа заключалась в том, что спорные вопросы русско-турецких отношений ставились под контроль держав, подписавших Венскую ноту.
Николай сразу же согласился с предложением держав. Узнав о Венской ноте, Стрэтфорд-Каннинг начал подводить дипломатическую мину для срыва соглашения. Он убедил султана Абдул-Меджида отклонить Венскую ноту, а сам составил, якобы от имени Турции, другую, которую царь отверг. Многие указывали, что Турция отказалась признать документ по вине Стрэтфорда-Каннинга; эта критика не прекратилась, даже когда выяснилось, что Турция была права.