Папа Урбан VIII с целью примирения враждующих сторон послал в район боевых действий помощника нунция Мазарини. Войдя в доверие к тем и другим и непрерывно курсируя между армиями противников, которым он зачитывал папские буллы, молодой дипломат сумел уговорить Ришелье и испанского генерала А. Спинолу, вице-короля в Милане, принять соглашение, которое ему позволили подготовить и собственные дипломатические навыки, и хорошая осведомленность (через лазутчиков) о внутренней ситуации в Испании и Франции, и нежелание Парижа ввязываться в Тридцатилетнюю войну. Именно тогда Мазарини впервые встретился с Ришелье, который запомнил его.
10 мая 1630 года в Гренобле состоялось совещание с участием Людовика XIII и Ришелье, на котором решался вопрос о дальнейших действиях. Сюда же прибыли посол герцога Савойского и Мазарини, ставший к тому времени папским легатом. Их предложения сводились к тому, чтобы побудить Францию отказаться от поддержки прав герцога де Невера на Мантую и вывести войска из Сузы, Пиньероля и Казале (там размещался французский гарнизон под командованием маршала де Туара). В обмен Испания и империя брали на себя обязательство вывести свои войска из района военных действий. Данное предложение ни в коей мере не могло устроить французскую сторону, так как под прикрытием нейтрализации Мантуи ей, по существу, навязывали статус-кво. Мазарини отправился в Вену, увозя с собой отказ Франции.
В середине лета 1630 года Людовик XIII и его первый министр вернулись к идее мирного урегулирования конфликта. В лагерь короля был приглашен Мазарини, которому было заявлено, что у Людовика XIII нет в Северной Италии иных целей, кроме как обеспечить права герцога Мантуанского. Если Вена и Мадрид согласятся уважать эти права, то король Франции выведет свои войска из этого района.
Мирные переговоры начались в германском городе Регенсбурге (Ратисбонне). От имени Франции их вели отец Жозеф и Брюлар де Леон. Посредничал на переговорах все тот же Мазарини, курсировавший между Регенсбургом, Веной и Лионом, где находился Людовик XIII и куда часто наезжал из действующей армии кардинал Ришелье. В Лионе Мазарини был представлен Людовику XIII, после чего более двух часов беседовал с кардиналом Ришелье. Последний остался доволен разговором с итальянцем и попытался привлечь Мазарини на свою сторону; ряд историков считает, что это ему удалось.
8 сентября участники переговоров заключили перемирие до 15 октября. Но когда срок перемирия истек, Ришелье отдал войскам приказ возобновить военные действия. К 26 октября войска французского маршала де Лафорса достигли Казале, где мужественно держался испанский гарнизон Туара. Уже началась перестрелка, как неожиданно появился всадник, размахивавший свитком. Он кричал: «Мир! Мир! Прекратите!» Это был Мазарини, доставивший маршалу де Лафорсу согласие генерала де Корду снять осаду цитадели и вывести войска из города без всяких условий. Легат сообщил и о подписании мирного договора в Регенсбурге. Маршал на свой страх и риск согласился принять предложение испанского генерала, отдав приказ прекратить огонь. Уведомленный о принятом решении Ришелье одобрил его.
Война завершилась, и вновь за дело взялись дипломаты. В результате вслед за уточненным Регенсбургским договором были подписаны «соглашение Кераско» (1631) и секретные Туринские соглашения (1632), которые принесли Франции очевидный внешнеполитический успех: за герцогом де Невером признавались права на Мантую и Монферрат, а Франция оставляла за собой Пиньероль и долину Перузы.
Урбан VIII остался доволен дипломатическими успехами Мазарини, и в 1633 году, при содействии кардинала Барберини, тот в качестве папского вице-легата был назначен на важную должность в Авиньоне; хотя и не был посвящен в духовный сан.
В 1634 году Урбан VIII послал Мазарини нунцием в Париж, чтобы предотвратить очередное столкновение между Францией и Испанией. К тому времени перевес в Тридцатилетней войне получила габсбургская коалиция, погиб глава антигабсбургского блока Густав II Адольф, а шведы были окончательно разбиты при Нордлингене. Теперь главой той же коалиции стала Франция, объявившая в 1635 году войну Испании. В целом миссия Мазарини шла вразрез с политикой Ришелье и потому не увенчалась успехом. Но нунций сумел приобрести благоволение и французского короля Людовика XIII, и его первого министра, и «серого кардинала» при Ришелье влиятельного отца Жозефа. Уже в те годы Ришелье стал для Мазарини идеалом государственного деятеля. И тогда же кардинал включил нунция в число своих доверенных лиц.
В 1636 году Мазарини был отозван в Рим, поскольку папа остался недоволен его миссией в Париже. Однако он уже решил связать свою судьбу с Францией и действовал в Риме как тайный агент Ришелье. В 1638 году умер отец Жозеф, Ришелье, желая возместить потерю ближайшего помощника, добился возвращения Мазарини в Париж. Мазарини оставил папскую службу и принял французское подданство.
В 1641 году Ришелье добился решения Ватикана сделать Мазарини кардиналом.