Во второй половине XIV века эта небольшая вотчина принадлежала замечательному русскому полководцу князю Владимиру Андреевичу Серпуховскому, двоюродному брату Дмитрия Донского.
Московские князья подолгу живали в Коломенском. Дмитрий Донской останавливался в нём, возвращаясь с Куликовской битвы.
В 1433 году вдова Владимира Андреевича Серпуховского передаёт Коломенское великому князю московскому Василию Васильевичу. Оно становится вотчиной великих князей, а затем царей. Василий Тёмный перед смертью в 1462 году завещал сёла Коломенское, Нагатинское и Дьяковское своей жене Марии Ярославне. Мария Ярославна на два с лишним десятилетия пережила мужа. Она скончалась в 1484 году, а её коломенские владения перешли к старшему сыну, Ивану III.
В 1528–1532 годах великий князь Василий III выстроил здесь знаменитую шатровую церковь Вознесения. Строительство в Коломенском церкви Вознесения, осуществлённое на средства Василия, можно расценивать как своего рода подарок великой княгине Елене Глинской за рождение долгожданного наследника – будущего царя Ивана IV.
Шатровые каменные храмы на Руси появились на рубеже XV–XVI веков. Возникновение шатровых храмов связано, с одной стороны, с традицией строительства храмов-памятников, приуроченных к какому-либо важному событию. С другой стороны, к этому виду храмов русское каменное зодчество шло, во-первых, от деревянного, а во-вторых, от форм сводов каменных храмов, которые постепенно, с развитием строительства, все больше вытягивались вверх. Одним из первых каменных шатровых храмов и считается Вознесенская церковь в Коломенском.
Шатровая форма церквей оказалась наиболее подходящей для строительства храмов-памятников – они должны были быть высокими, видными издалека, а вот небольшая площадь храма роли не играла, так как они создавались не для огромного скопления народа. В XVI–XVII веках на Руси было построено немало шатровых храмов-памятников.
Основа всех шатровых храмов была примерно одинаковой: четверик, на который ставился небольшой восьмерик, служащий опорой для высокого восьмигранного шатра. При этом зодчие проявляли такую изобретательность в украшении и варьировании различных деталей, что ни один шатровый храм не был похож на другие. Особенностью этого стиля было то, что храм не имел столпов и держался только на стенах, из-за чего слишком широкие шатры ставить было невозможно.
Широко распространившийся всего за одно столетие стиль был запрещен после церковной реформы патриарха Никона в 1653 году как не соответствующий чину. Однако деревянные шатровые храмы продолжали строиться на севере Руси, а шатровые завершения колоколен остались едва ли не самыми популярными в русском зодчестве до появления классицизма.
Иван Васильевич Грозный построил себе в Коломенском потешный, то есть увеселительный, дворец. Дворец был необходим, потому что Иван Васильевич завёл обычай праздновать в Коломенском свои именины. А в соседнем селе Дьякове (ныне в черте музея-заповедника) в 1547–1554 годах, возможно, в честь своего венчания на царство Иван IV Васильевич построил церковь Усекновения главы Иоанна.
В 1606 году Коломенское служило ставкой Ивана Исаевича Болотникова, поднявшего мятеж против Василия Шуйского. В 1610 году здесь на одно время обосновался Лжедмитрий II.
Наибольший расцвет Коломенского приходится на середину XVII века, на царствование Алексея Михайловича, который сделал это село своей постоянной и любимой летней резиденцией.
При Алексее Михайловиче в Коломенском был построен новый дворец. Замысловатой архитектурой и красотой Коломенского дворца, построенного целиком из дерева, восхищались современники, как русские, так и иностранцы. Коломенский дворец поражал также и своей обширностью: в нём было 270 помещений.
В единый комплекс государева двора входили деревянные хоромы с домовой Казанской церковью, дворы или дво́рцы, палаты и караульни. Весь государев двор окружает ограда с тремя воротами: Передними, Задними, Садовыми. Вокруг разбиты сады, окруженные высоким тыном.
Кстати, с Коломенским, по одной из версий, связано происхождение выражения «коломенская верста». Из Москвы в Коломенское при царе Алексее Михайловиче была проложена дорога, не в пример обычному российскому бездорожью – выровненная, подсыпанная, с крепкими мостами, исправными гатями. Вдоль дороги были вкопаны высокие деревянные верстовые столбы, что тоже было новинкой и диковинкой. Эти огромные верстовые столбы сразу приметились москвичам, и с тех пор в Москве, а затем и по всей России высокого человека в шутку стали называть коломенской верстой.