Поворотной точкой в жизни Локка стало знакомство с графом Шафтсбери, для которого он стал секретарем и личным врачом. Шафтсбери был важным выразителем либеральных политических идей и некоторое время был узником Карла II за свою политическую деятельность. В 1682 году Шафтсбери бежал в Голландию, где умер на следующий год. Локк, который из-за своего близкого знакомства с Шафтсбери попал под подозрение, тоже бежал в Голландию в 1683 году. Там он оставался до тех пор, пока преемника Карла короля Якова не сместили после революции 1688 года. В 1689 году Локк вернулся домой и прожил оставшуюся часть жизни в Лондоне. Он никогда не был женат и умер в 1704 году. Книга, которая принесла Локку первую славу, называлась «Эссе, касающееся человеческого понимания» (1690). В ней он обсуждал происхождение, природу и пределы людского познания.
В основе мнения Локка лежала эмпирика, и также очевидно влияние Фрэнсиса Бэкона и Рене Декарта. В свою очередь, идеи Локка повлияли на таких философов, как епископ Джордж Беркли, Дэвид Хьюм и Иммануил Кант. Хотя «Эссе» является наиболее самобытной работой Локка и одним из знаменитых примеров классической философии, она оказала меньшее влияние на развитие истории, чем его политические труды. В «Письме о терпимости» (впервые опубликованном анонимно в 1689 году) он утверждал, что государство не должно вмешиваться в свободу вероисповедания. Локк был не первым англичанином, который предлагал религиозную терпимость всем ветвям протестантства, однако его сильные аргументы в защиту терпимости послужили причиной роста народной поддержки этой политики. Более того, Локк распространил принципы терпимости на нехристиан: «…Ни язычник, ни мусульманин, ни иудей не должны лишаться гражданских прав Содружества из-за своей религии». Однако Локк считал, что такая терпимость не должна распространяться на католиков, поскольку был уверен, что те были в долгу за свое господство перед зарубежными монархами, а не перед атеистами. По современным представлениям, следовательно, этого философа посчитали бы очень нетерпимым, но справедливо судить его стоит лишь относительно его времени. Фактически аргументы, представленные им в защиту религиозной терпимости, были более убедительными для читателей, чем сделанные им исключения. Сегодня, частично благодаря работам Локка, религиозная терпимость распространилась даже на те группы, которые философ исключил бы. Еще более важное значение имеет труд Локка «Два трактата по управлению» (1689), в котором он представил основные идеи либеральной конституционной демократии! Влияние этой книги на политическую мысль англоязычного мира очень глубоко. Локк твердо верил, что каждый человек обладает естественными правами, которые включают в себя не только жизнь, но также личную свободу и право иметь собственность. Главная цель правительства, утверждал он, — защищать людей, а также их собственность. Эту точку зрения иногда называли «теорией правления ночного сторожа».
Отвергая представления о королевской власти как о божественной, Локк утверждал, что правительство получает власть только с согласия управляемых. «Свобода человека в обществе заключается в том, чтобы находиться ни под какой иной законодательной властью, кроме как установленной согласием в Содружестве…» Локк всегда придавал особое значение идее социального договора. Эта идея была частично позаимствована из трудов английского философа Томаса Гоббса (1588–1679). Но в то время как Гоббс использовал свою идею социального договора с целью оправдать абсолютизм, с точки зрения Локка, социальный договор может быть отменен:…Когда бы законодатели ни стремились отобрать и разрушить собственность людей или обратить их в рабов под деспотической властью, они вводят себя в состояние войны с народом, который после этого свободен от любого дальнейшего подчинения и у него остается право на общее убежище, которое Бог предоставляет всем людям от насилия. И еще: «…У людей остается высшая власть сместить или изменять законодателей, если они обнаружат, что эти законодатели действуют, не оправдывая оказанного им доверия…». Распространенные Локком права на революцию очень сильно повлияли на Томаса Джефферсона и других американских революционеров.