Вскоре у Дени и Анны Туанеты родился второй ребенок. Анна Туанета была домовита, религиозна, вольнодумство Дидро ее глубоко огорчало. Дидро отправил жену к родителям. Все сложилось благополучно отец полюбил свою домовитую невестку и осыпал ее подарками. Тем временем Дени завел роман с госпожой Пюизье, женой адвоката, женщиной ученой, но крайне легкомысленной. Наиболее же прочные отношения установились у Дидро с Софьей Волан. Связь эта длилась без малого тридцать лет, с 1755 по 1784 год.
Разочаровавшись в жене, он нашел утешение в объятиях весьма образованной госпожи Волан. В своих сочинениях он писал, что любовь не терпит никакого возражения и тем более насилия, что она должна подчиняться исключительно природе, то есть влечению если мы разлюбили женщину, то имеем полное право с ней расстаться. О своей любви к Софии он писал Фальконе: «Мой дом может развалиться, я могу утратить свободу, здоровье, подвергнуться всяким несчастьям, но я не буду жаловаться, если только сохраню ее. Если бы она мне сказала: «Я хочу пить твою кровь», — я умер бы, но отдал бы ей свою кровь до последней капли!».
Дружеские отношения связывают его в эти годы с Руссо, Кондильяком и другими в будущем знаменитыми писателями и философами, долгие часы проводят они в спорах и беседах. Есть сведения о том, что основные мысли первой работы Руссо — «Рассуждения о науках и искусствах», за которую он получил премию Дижонской академии, были подсказаны ему Дидро. Во всяком случае частые встречи и разговоры этих двух великих людей оказали влияние на каждого из них.
В1746 году Дидро выпускает свое первое оригинальное произведение — «Философские мысли», осужденное парламентом на сожжение. Дидро предвидел это, когда писал в том же сочинении если святоши «однажды решат, что в настоящем сочинении содержится нечто противное их идеям, они не остановятся ни перед какой клеветой, как они уже оклеветали тысячу людей более достойных, чем я. Если они назовут меня только деистом и нечестивцем, я буду считать, что дешево отделался. Они давно уже осудили на вечную муку Декарта, Монтеня, Локка и Бейля и, я думаю, осудят еще многих».
Действительно, иезуиты не могли не отвергнуть сочинение Дидро прежде всего за то, что в нем провозглашалась веротерпимость и признавалось равенство всех религий перед лицом «естественной религии», под которой Дидро подразумевает такую религию, которая включает рациональное доказательство бытия Бога, а также право на сомнение в его существовании. Вцелом это первое самостоятельное произведение Дидро можно было бы назвать «Похвалой разуму», так как основная мысль его заключалась в том, чтобы утвердить права разума везде, в том числе и в религии Дидро выступает как деист.
Критике христианства и защите веротерпимости посвящена следующая (в хронологическом порядке) работа Дидро — «Прогулка скептика, или Аллеи» (1747). В ней он противопоставляет размышляющих о природе, мудрых и терпимых людей, живущих в «аллее каштанов», тем безумцам и одержимым фанатикам, которые заселяют «аллею терний».
В1749 году Дидро был заключен в Венсенский замок. И хотя непосредственным поводом для его заключения были нападки на тогдашнего министра Д'Аржансона в «Письме о слепых, предназначенном зрячим» (1749), видимо, не последнюю роль в этом сыграла содержащаяся в этой работе критика христианства и защита прав разума. К счастью, заключение было кратким (может быть, благодаря заступничеству перед королем подруги Вольтера маркизы дю Шатле), и Дидро вскоре смог продолжить работу над «Энциклопедией».
Разоблачению религиозного фанатизма и невежества Дидро посвятил многие свои работы, в том числе замечательный роман «Монахиня», написанный в 1760 году и опубликованный уже после его смерти (1796). Этот роман принадлежит к числу лучших художественных произведений Дидро. Он был переведен на многие языки и имел огромный успех во Франции, Бельгии, Голландии, Англии. Отношение просветителей к религии было ограниченным, поскольку они не вскрывали ее социальные корни, считая религию лишь заблуждением человеческого ума. Несмотря на это, просветительская критика церкви и религии сыграла огромную роль в распространении антирелигиозных взглядов, внес в нее свой вклад и Дидро. Его кредо сформулировано в завершающей части написанных им еще в 1754 году «Мыслей к истолкованию природы» с ироническим названием «Молитва».