После Шамплена наиболее заметным исследователем Северной Америки был Рене Робер Кавелье де Ла Саль, приехавший в Канаду в конце шестидесятых годов XVII века.
Именно Ла Саль сделал открытие, которое, может быть, не уступает по своему значению открытию Амазонки Франсиско де Орельяной в XVI веке и открытию Генри Мортоном Стэнли реки Конго в XIX веке.
Приехав в Канаду, Ла Саль начал посещать индейские селения, прилежно изучать туземные наречия, знакомиться с нравами и обычаями местных жителей. В то же время он старался собрать у охотников как можно больше сведений о реках и озерах. Ла Саль мечтал открыть короткий и удобный путь из Атлантического в Тихий океан и совершил для этой цели ряд путешествий.
В 1669 году, продвигаясь в юго-западном направлении от озера Онтарио, он открыл реку Огайо, мощный левый приток Миссисипи. Тогда он еще думал, что Миссисипи впадает либо непосредственно в "Западный" (Тихий) океан, либо в обширный залив, который, по фантастическому представлению картографов XVII - первой половины XVIII века (главным образом французских), глубоко вдавался в материк Северной Америки в умеренных широтах либо даже в "Багряное море" (Калифорнийский залив).
Сообщив графу Фронтенаку план своих будущих исследований, он не только заручился его поддержкой, но и был назначен начальником одного отдаленного форта, построенного при выходе реки Святого Лаврентия из озера Онтарио. Там Ла Саль встретил "лесного разведчика", скупщика пушнины Луи Жолье, который рассказал ему о своем путешествии вместе с патером Маркеттом по великим озерам и большой реке Миссисипи. Жолье и Маркетт лично убедились, что река продолжает течь на юг, по направлению к Мексиканскому заливу, и ниже устья Арканзаса.
Ла Саль сразу же оценил выгоду, какую можно будет извлечь из такого важного пути, в особенности если, как он предполагал, Миссисипи впадает в Мексиканский залив, и в уме его тотчас же созрел план путешествия от истоков до устья Миссисипи.
Ла Саль поделился с графом Фронтенаком своим грандиозным замыслом исследования Миссисипи и расширения французских владений до Мексиканского залива и, получив от него рекомендательные письма к морскому министру и другим влиятельным лицам, отправился во Францию, чтобы выхлопотать королевский патент на открытия в Новом Свете и монопольную торговлю буйволовыми шкурами. Всесильный Кольбер представил Ла Саля королю, который даровал ему дворянство, ввел во владение землями в Новом Свете и назначил губернатором тех стран, которые он откроет в будущем.
Ла Саль построил форт у Ниагары и снарядил судно для плавания по внутренним водам от Ниагары до устья Миссисипи. Для этого он вошел в долги, и кредиторы описали его канадские имения.
Современники считали Ла Саля гордым, холодным, беспощадным человеком. Торговцы мехами предполагали, что он хочет получить для себя монополию на пушной промысел в Северной Америке. Иезуиты ненавидели его и пытались даже отравить. Не оправившись еще от последствий отравления, больной Ла Саль пустился в путь.
14 июля 1678 года Ла Саль выехал из Ла-Рошели в Канаду. С ним отправились человек тридцать солдат, рыцарь Анри де Тонти, потерявший руку в одном из сражений, и францисканский монах Луи Аннепен, сопровождавший затем Ла Саля во всех путешествиях. Из Франции были захвачены якоря, паруса и снасти для постройки на озере Эри речного судна.