Последующие исследования Зелинского были направлены на определение химических свойств углеводородов, разработку синтетических методов их получения. Они сыграли особую роль в последующей многолетней работе учёного по созданию методов переработки нефти и по нефтехимическому синтезу. Особое внимание Зелинского привлекали циклические нафтеновые углеводороды.
Один за другим в лаборатории Зелинского синтезировались циклоалканы. Углеродные цепи приобретали всё более причудливые очертания: за трёхчленными циклами последовали четырёхчленные, пятичленные и с большим числом атомов углерода. В 1905 году на заседании отделения химии Русского физико-химического общества Николай Дмитриевич докладывает о получении метилциклогептана, а в 1906-м — пропилциклогептана. Проходит ещё один год, и учёный сообщает о синтезе девятичленного цикла. Ещё через два года были получены циклы невиданных размеров — по двадцати и сорока атомов углерода в кольце.
Работа по синтезу циклических углеводородов и их производных приобретала всё больший размах. Зелинский ставит перед руководством университета вопрос о расширении лаборатории. По примеру своего предшественника В. В. Марковникова он принимает деятельное участие в проектировании, а затем и в строительстве нового помещения, которое закончилось в 1905 году.
Во время событий 1904–1905 годов Зелинский открыто поддержал революционное движение студенческой молодёжи. Когда полиция, направленная для подавления студенческих волнений, ворвалась в аудиторию и напала на учащихся, Зелинский выступил в защиту студентов.
В 1911 году царское правительство вновь попыталось вмешаться в жизнь Московского университета. В знак протеста Зелинский вместе с группой прогрессивных профессоров покинул университет и переехал в Петербург. В Петербурге ему не удалось получить место профессора в высшем учебном заведении. Он вынужден был работать в примитивно оборудованной лаборатории министерства финансов, лишённый своих преданных сотрудников. И, тем не менее, даже в таких условиях он сумел выполнить немало значительных работ.
Результаты исследований по катализу, проведённых Зелинским в годы перед Первой мировой войной, заслуженно выдвинули его в число выдающихся учёных, работавших в области органической химии.
Вклад Зелинского в развитие гетерогенного катализа заключается, прежде всего, в том, что он применил катализаторы в мелкораздробленном виде на веществах-носителях (асбест, уголь) и таким образом добился значительного увеличения их активной поверхности.
В 1911 году Зелинским при исследовании дегидрогенизации шестичленных циклов было открыто чрезвычайно интересное явление — необратимый катализ. В начале работ в этом направлении Николай Дмитриевич отмеченное явление называл «в высшей степени загадочным». Но последующие исследования показали общность описанного явления для всего класса соединений. Так был открыт дегидрогенизационный катализ — каталитические превращения насыщенных углеводородов, приводящие к образованию ненасыщенных соединений за счёт отщепления водорода, ставший самостоятельным разделом каталитической химии и основой целой отрасли нефтепереработки.
Новое открытие учёного — гидрогенизационный катализ представляет собой каталитическую реакцию присоединения водорода к ненасыщенным соединениям. И, наконец, Зелинский стал пионером в области каталитической изомеризации — процессе изменения структуры соединения в присутствии катализаторов.
Многогранные исследования по органическому катализу Зелинского вылились в самостоятельное направление науки и промышленности — биохимию и нефтехимию.
Прошло много лет со дня публикаций трудов Зелинского по органическому катализу, но они по-прежнему являются образцом эксперимента и научного предвидения. Совершенствование экспериментальной техники сегодня заставило пересмотреть ряд положений, выдвинутых Зелинским, но, тем не менее, органический катализ как научное направление связан по-прежнему с именем замечательного учёного.
Зелинский работал в Петербурге, когда вспыхнула Первая мировая война. Германия первой применила химическое оружие. Когда стало известно об этом преступлении, Зелинский разработал специальный фильтр, защищающий людей от боевых отравляющих веществ с высокой молекулярной массой. Несмотря на значительное противодействие со стороны царских властей и прямую враждебность продажных чиновников, Зелинскому удалось при помощи изобретённой им угольной противогазовой маски спасти жизнь тысяч русских солдат.
В 1917 году Николай Дмитриевич смог вернуться в Московский университет. В тяжёлые годы гражданской войны в 1918–1919 годов Зелинский разработал метод получения бензина из солярового масла и мазута. Последующие работы Зелинского были связаны с получением топлива и переработкой нефти. В то же время он продолжал свои исследования, начатые ранее в Москве и Петербурге.