Энрико Ферми родился 29 сентября 1901 года в Риме. Он был младшим из трёх детей железнодорожного служащего Альберто Ферми и урождённой Иды де Гаттис, учительницы. Ещё в детстве Энрико обнаружил большие способности к математике и физике. Его выдающиеся познания в этих науках, приобретённые в основном в результате самообразования, позволили ему получить в 1918 году стипендию и поступить в Высшую нормальную школу при Пизанском университете. Затем, по протекции доцента Физического института Римского университета сенатора Корбино, Энрико получил временную должность преподавателя математики для химиков в Римском университете. В 1923 году он получает командировку в Германию, в Гёттинген, к Максу Борну. Ферми чувствует себя не очень уверенно, и лишь большая моральная поддержка Эренфеста, у которого он был в Лейдене с сентября по декабрь 1924 года, помогла ему поверить в своё призвание физика. По возвращении в Италию Ферми с января 1925 года до осени 1926 года работает во Флорентийском университете. Здесь он получает свою первую учёную степень «свободного доцента» и, что самое главное, создаёт свою знаменитую работу по квантовой статистике. В декабре 1926 года он занял должность профессора вновь учреждённой кафедры теоретической физики в Римском университете. Здесь он организовал коллектив молодых физиков: Разетти, Амальди, Сегре, Понтекорво и других, составивших итальянскую школу современной физики.
Когда в Римском университете в 1927 году была учреждена первая кафедра теоретической физики, Ферми, успевший обрести международный авторитет, был избран её главой.
В 1928 году Ферми вступил в брак с Лаурой Капон, принадлежавшей к известной в Риме еврейской семье. У супругов Ферми родились сын и дочь.
Здесь, в столице Италии, Ферми сплотил вокруг себя несколько выдающихся учёных и основал первую в стране школу современной физики. В международных научных кругах её стали называть группой Ферми. Через два года Ферми был назначен Бенито Муссолини на почётную должность члена вновь созданной Королевской академии Италии.
В двадцатые годы было принято считать, что атом содержит два типа заряженных частиц: отрицательные электроны, которые обращаются вокруг ядра из положительных протонов. Физиков интересовало, может ли ядро содержать частицу, лишённую электрического заряда. Эксперименты по обнаружению электронейтральной частицы достигла кульминации в 1932 году, когда Джеймс Чедвик открыл нейтрон, в котором физики, в особенности Вернер Гейзенберг, почти сразу признали ядерного партнёра протона.
В 1934 году Фредерик Жолио и Ирен Жолио-Кюри открыли искусственную радиоактивность. Бомбардируя ядра бора и алюминия альфа-частицами, они впервые создали новые радиоактивные изотопы известных элементов. Это открытие вызвало широкий резонанс, и в короткое время был получен ряд новых радиоактивных изотопов.
Однако если бомбардировать атомы заряженными частицами, то для преодоления электрического отталкивания заряженные частицы необходимо разгонять на мощных и дорогих ускорителях. Налетающие электроны отталкиваются атомными электронами, а протоны и альфа-частицы — ядром так, как отталкиваются одноимённые электрические заряды. Ферми по достоинству оценил значение нейтрона как мощного средства инициирования ядерных реакций. Поскольку нейтрон не имеет электрического заряда, необходимость в ускорителях отпадает.
Весной 1934 года Ферми начал облучать элементы нейтронами. Это было неожиданно и смело. «Я помню, — писал О. Фриш, — что моя реакция и реакция многих других была скептической: эксперимент Ферми казался бессмысленным, потому что нейтронов было много меньше, чем альфа-частиц».
В первом сообщении, датированном 25 марта 1934 года, Ферми сообщил, что бомбардируя алюминий и фтор, получил изотопы натрия и азота, испускающие электроны (а не позитроны, как у Жолио-Кюри). Метод нейтронной бомбардировки оказался очень эффективным, и Ферми писал, что эта высокая эффективность в осуществлении расщепления «вполне компенсирует слабость существующих нейтронных источников по сравнению с источниками альфа-частиц и протонов». Ему удалось этим методом активизировать 47 из шестидесяти восьми изученных элементов.
Воодушевлённый успехом, он в сотрудничестве с Ф. Разетти и О. д'Агостино предпринял нейтронную бомбардировку тяжёлых элементов: тория и урана. «Опыты показали, что оба элемента, предварительно очищенные от обычных активных примесей, могут сильно активизироваться при бомбардировке нейтронами».