Вскоре Клеопатра вместе с сыном получила от Цезаря приглашение прибыть в Рим. Появление египетской царицы с богатой свитой произвело в столице империи сенсацию. Клеопатра остановилась в вилле на берегу Тибра, но попыток скрыть свою связь с Цезарем не делала. Происхождение Цезариона ни для кого в Риме не было тайной. Противники Цезаря подозревали, что он намерен жениться на Клеопатре и основать царскую династию, которая владела бы Римом и Египтом. Сами любовники не рассеивали этих слухов.
Убийство Цезаря 15 марта 44 г. до н. э. в мартовские иды перечеркнуло планы Клеопатры. В своем завещании Цезарь назначил наследником не Цезариона, а своего родственника Гая Юлия Октавиана. Положение Клеопатры становилось весьма неопределенным. Она была чужеземной царицей, восседающей на троне по милости Рима. Клеопатра не хотела терять этой поддержки. В предчувствии, что вот-вот вспыхнет война между сторонниками Цезаря и его убийцами, она возвращается в Египет и оттуда наблюдает за развитием событий. В это время в Италию прибывает наследник Цезаря, принявший имя Гай Юлий Цезарь Октавиан.
Октавиан, Марк Лепид и консул Марк Антоний, ближайший сподвижник Цезаря, считавший себя его наследником, заключили триумвират и начали войну с его убийцами. Одержав победу, они поделили между собой римские провинции. Весть о поражении убийц Цезаря воодушевила Клеопатру: она знала Антония и видела в нем будущего властелина империи.
Получивший восточные провинции и Галлию, Антоний после войны делает триумфальное путешествие по Греции и Малой Азии. В конце лета он прибывает в столицу Киликии Тарс. В письме к Клеопатре он просит о встрече с ней. Клеопатра рассчитывала на его поддержку в сохранении египетского трона и, возможно, даже на признание Цезариона законным наследником Цезаря. Кроме того, она знала, что и она сама, и ее страна нужны Марку Антонию. Египет мог стать хорошей базой для организации кампании против парфян, которую планировал предпринять Марк Антоний.
Прибытие Клеопатры в Тарс с его необычайной помпезностью было тщательно отрепетированным зрелищем. Оно должно было произвести на Марка Антония надлежащее впечатление. Так и произошло. После встречи Клеопатра с Марком Антонием отправились в Александрию. И вождь забыл там о войне, предаваясь роскошным пиршествам и другим развлечениям. Царица все умело рассчитала. «Заметив, что его речь и поведение было грубым и вульгарным, которое больше пристало солдату, чем патрицию, она обращалась с ним таким же образом и быстро начала подражать его манерам», — писал римский биограф Марка Антония.
Зная о его увлечении азартными играми, она играла с ним в кости. Он любил выпить, и она пила с ним. Когда у Антония возникало желание бродить ночью по улицам Александрии и стучать шутки ради в двери домов, Клеопатра, переодевшись рабыней, ходила с ним. И это для того, чтобы он всегда был рядом с ней, — все во имя сохранения трона и ради будущего: опираясь на богатства Египта, создания римско-птолемейской династии, правящей миром. Между тем в Италии укреплял свои позиции Октавиан, а на востоке парфяне вторглись в Сирию. Антоний в начале 40 года до н. э. выступил из Александрии в Рим для сражения с Октавианом. Все закончилось перемирием. Антоний взял в жены сестру Октавиана Октавию, но уже в следующем году оставил ее, несмотря на то что она ждала ребенка, и отправился на встречу с Клеопатрой.
Тогда, очевидно, они и заключили брак. Римлянами он не был признан, так как закон запрещал жениться на иностранках.
Мечты Клеопатры приобретали все более реальные очертания. Царица понимала, что если Антоний победит парфян, то никто больше не сможет отказать ему в праве на владение Римской империей. А ресурсы Египта понадобятся не только для войны с парфянами, но и для сведения счетов с Октавианом — человеком, лишившим наследства ее сына.
Поход против парфян оказался неудачным. Парфянские всадники, сражавшиеся на собственной территории, вынудили римские войска к отступлению, причинив им значительный ущерб. И лишь помощь, оказанная Клеопатрой легионам, лишенным обозов, спасла остатки армии Антония.
Влияние Клеопатры на Антония становилось все более ощутимым. Свою законную жену Октавию, когда та прибыла для встречи с мужем в Афины, он по настоянию Клеопатры отсылает. Сторонники Октавиана упрекают Антония в том, что он является безвольным орудием в руках восточного деспота.