Всю зиму 48/47 года до н. э. римский отряд во главе с Цезарем выдерживал осаду в резиденции египетских царей. Опасаясь, что его флот, блокированный в гавани, может достаться врагу, полководец приказал поджечь его. Огонь перекинулся на берег, уничтожив множество зданий, тогда же серьезно пострадала уникальная городская библиотека. Когда прибыло подкрепление, Цезарь разбил восставших и египетскую армию: Птолемей XIII утонул во время бегства, Потин погиб, а Арсиноя, младшая сестра Клеопатры, выступавшая на стороне мятежников, была пленена, а затем выслана за пределы страны.
По праву победителя Юлий Цезарь мог объявить Египет римской провинцией, но вместо этого посадил на трон Клеопатру, обязав ее, однако, в угоду местным обычаям, а также во избежание лишних разговоров и недовольства, взять в мужья и соправители другого брата, Птолемея XIV (ок. 59–44 до н. э.). Брак этот, как и якобы совместное правление, был фиктивным. Клеопатра стала возлюбленной римского полководца.
Летом 47 года до н. э. Клеопатра родила 53-летнему Цезарю, не имевшему законных наследников, первого ребенка — сына и назвала его Птолемеем XV Цезарем (47–30 до н. э.), добавив к этому имени еще два титула: Филопатор и Филометор («Любящий отца» и «Любящий мать»). Александрийцы, а позднее и римляне называли его насмешливо: Цезарион (Цезаренок, Цезареныш). Ни в Египте, ни в Риме никто не радовался сближению Цезаря и Клеопатры. Она была чужой в Риме, он — в Египте. Тем не менее известно немало прекрасных моментов их любви, обставленных с поистине царской роскошью: и плаванье по Нилу, и золотые статуи Клеопатры в обличье Изиды, поставленные в Риме…
После смерти Птолемея XIV и убийства в 44 году до н. э. Юлия Цезаря Клеопатра стала править Египтом вместе с сыном, а фактически — единолично. В разгоревшемся между Марком Антонием и внучатым племянником Цезаря Октавианом конфликте Клеопатра, мечтавшая о создании великой эллинистической восточной империи, приняла сторону Антония, заключив с ним союз. Антоний и Клеопатра объявили себя божественной парой — Осирисом (Дионисом) и Исидой. Разумеется, Клеопатра вовсе не была легкомысленной женщиной, беспрестанно менявшей любовников. Ее главной любовью был Египет, и именно ради него она вступила в новый союз, став любовницей грубого, недальновидного и не слишком образованного Антония. По словам Плутарха, она «ни на шаг не отпускала его ни днем, ни ночью, крепче и крепче приковывая к себе римлянина. Вместе с ним она играла в кости, вместе пила, вместе охотилась, бывала в числе зрителей, когда он упражнялся с оружием, а по ночам, когда в платье раба он бродил и слонялся по городу, останавливаясь у дверей и окон домов и осыпая обычными своими шутками хозяев — людей простого звания, Клеопатра и тут была рядом с Антонием, одетая ему под стать». Есть основания считать, что и Антоний вовсе не был очарован египетской царицей. Причина его сближения с ней была стара как мир: ему не хватало средств на военные кампании, а Египет в то время мог обеспечить его всем необходимым. Как бы то ни было, в 37 году до н. э. Клеопатра, откликнувшись на просьбу полководца, направилась в Лаодикею (ныне Латакия, Сирия), чтобы доставить припасы для его армии, и встреча после долгой разлуки, надо полагать, была бурной — по возвращении в конце лета в Александрию она родила сына, названного Птолемеем Филадельфом. В обмен на согласие материально поддержать парфянскую кампанию Антоний отдал царице часть территории Финикии и северной Иудеи, обещал жениться и узаконить детей (они вступили в брак позже, вероятно, в 36 году до н. э.).
Политика Антония, открыто вступившего в брак с Клеопатрой и подарившего ей Крит и Киликию, вызвала возмущение в Риме. Между Антонием и Октавианом, недавними союзниками, началась война. Объединенные силы Клеопатры и Антония в решающей морской битве у мыса Акций 2 сентября 31 года до н. э. были разгромлены, римлянин и египетская царица скрылись в Александрии. Пока Антоний оплакивал свое поражение, его супруга занялась укреплением обороны Египта. Она вербовала союзников, раздала оружие народу и, чтобы поднять дух войск, записала Цезариона в солдаты. Одновременно она готовила побег: в самом узком месте, отделяющем Средиземное море от Красного, Клеопатра решила перетащить волоком свои корабли, погрузить на них воинов и казну и отплыть на поиски новых земель, вероятнее всего в Индию. Но когда суда уже тащили по перешейку, набатейские арабы, подстрекаемые римлянами, сожгли флот Клеопатры. Она предприняла отчаянную попытку договориться с Октавианом, но плата за пощаду оказалась непомерно велика — убийство супруга. В августе 30 года до н. э. римские войска подошли к стенам Александрии. Остатки армии Антония изменили своему полководцу; сам он, обманутый слухами о смерти Клеопатры, предпринял попытку покончить с собой, бросившись на меч, и умер на руках любимой.