Приняв решение дать сражение, Александр выслал разведку к Иссе и организовал охранение армии. На рассвете македонская армия выступила по направлению к Иссе.
Сражение при Иссе
Стотысячное персидское войско во главе с царем Дарием III заняло позицию за рекой Пинар общим протяжением до 4 км. Правый берег реки был крутой, а там, где он казался доступным, персы насыпали вал. Когда были получены сведения о приближении македонской армии, Дарий выдвинул вперед легкую пехоту и конницу и под прикрытием их начал выстраивать свой боевой порядок. Персидская армия расположилась в две линии.
В первой линии в центре находились греческие наемники и отряд персидского царя, на флангах были размещены отряды лучших персидских воинов. Против левого фланга уступом вперед на высоту, занимавшую фланговое положение в отношении македонской армий был выдвинут сильный отряд персов.
Во второй линии в глубоком построении разместилась большая часть персидского войска. После завершения построения боевого порядка, Дарий дал знак передовым войскам отойти за реку Пинар. Отошедшую конницу он приказал построить на правом фланге у самого моря, часть конницы направил на левое крыло к горам. Расположение персов было скученным, вследствие чего они не имели возможности использовать свое численное превосходство.
Из-за огромной разницы в численности противостоящих войск Александр решил прибегнуть к тактике древнегреческого полководца Эпаминонда, который в бою при Левктрах (371 г. до н. э.) одержал победу над численно превосходившим его противником. Чтобы вселить в своих командиров уверенность в успехе, он напомнил им о победе на реке Граник и успешных действиях Ксенофснта с 10 тысячами греков в Азии.
Македонская армия имела боевой порядок, составленный из трех основных частей: правого крыла – тяжелой конницы под командованием Александра, центра – фаланги гоплитов и левого крыла – конницы пелопониесцев и остальных союзников под командованием Пармениона. Увидев, что персидская конница оказалась против слабого левого крыла македонской армии, Александр приказал фессалийской коннице скрытно перейти с правого крыла на левое. Парменион получил задачу подойти вплотную к морю и отразить попытки персидской конницы охватить левый фланг македонского боевого порядка. На правом крыле уступом вперед был расположен отряд разведчиков и лучников. Уступом назад и вполоборота направо фронтом к занятой персами высоте стоял сильный македонский отряд. Затем еще больше было усилено и удлинено правое крыло боевого порядка за счет центра, вследствие чего фронт македонской армии оказался длиннее фронта персидского войска.
Сражение началось с наступления македонской армии и контратаки персов. Александр приказал медленно наступать сомкнутыми рядами, чтобы не разорвалась фаланга. Подойдя на дистанцию полета стрелы, правое крыло македонян быстро устремилось на бездействовавших персов. Левое крыло персидского войска было опрокинуто. Но в центре македонская фаланга наступала не так энергично. Во время переправы греческие наемники контратаковали ее, сбрасывая в реку переправлявшихся македонских тяжелых пехотинцев. На левом крыле конница под командованием Пармениона была атакована персидской конницей, переправившейся через Пинар. По всему фронту шел жаркий бой.
Правое крыло македонской армии, где с кавалерией «товарищей» и гипаспистами находился Александр, опрокинуло левое крыло противника, повернуло налево против наемников, отбросило их от реки, отрезало от остального персидского войска и во взаимодействии с фалангой окружило. Когда стало ясно, что левое крыло и центр персов разбиты, персидская конница правого крыла стала отступать. Сам царь Дарий в этот момент бежал с поля боя, затерявшись среди охваченных паникой остатков своей армии. Маневрирование македонской конницы обеспечило успех в центре, но привело к потере времени. Преследование разбитого противника началось слишком поздно. Наступившая ночь спасла персов от полного уничтожения.