Биологическая химия

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (до 10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути – превращения в тирозин, катализируемого фенилаланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания фенилаланина и его метаболитов альтернативного пути. Классическая фенилкетонурия – наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы. Наиболее тяжелые проявления фенилкетонурии – нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. Эти проявления связаны с токсическим действием на клетку высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата.

Тирозинемии

Наследственные нарушения метаболизма тирозина в печени. Известно два типа.

I тип – дефект фермента фумарилацетоацетатгидроксилазы, из-за которого накапливаются в крови токсические метаболиты что приводит к тяжелому поражению печени и почек.

При II типе нет фермента тирозинаминотрансферазы. Повышется концентрация тирозина, наблюдается гиперкератоз ладоней и подошв.

Алкаптонурия

Причина заболевания – дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь воздухом, образует темные пигменты алкаптоны. Кроме того наблюдается пигментация соединительной ткани. Умственное и физическое развитие не нарушено.

Альбинизм

Обусловлен отсутствием тирозиназы и, соответственно, нарушается синтез пигментов меланинов. Клиническое проявление – отсутствие пигментации кожи и волос. Умственное развитие не страдает. У людей с альбинизмом повышенная склонность к солнечным ожогам.

Глава 26. Обмен нуклеотидов

Практически все клетки организма способны к синтезу нуклеотидов (исключение составляют некоторые клетки крови). Другим источником этих молекул могут быть нуклеиновые кислоты собственных тканей и пищи, однако эти источники имеют лишь второстепенное, вспомогательное значение.

Пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды являются существенными компонентами клеток. Они или их производные выполняют различные функции:

1. Нуклеозидтрифосфаты (НТФ) используются в качестве субстратов синтеза ДНК и РНК, без которых невозможны образование белков и клеточная пролиферация.

2. Природа выбрала цикл АДФ-АТФ в качестве универсального механизма трансформации энергии окисления в энергию биосинтетических процессов. В некоторых биологических процессах и другие НТФ используются в качестве источника энергии.

3. Производные нуклеотидов служат донорами активных субстратов в синтезе гомо- и гетерополисахаридов, липидов и белков. Например: УДФ-глюкоза, УДФ-галактоза, ГДФ-манноза, УДФ-N-ацетилглюкозамин или ЦМФ-ацетилнейраминовая кислота принимают участие в синтезе гликогена и гликозаминогликанов; ЦДФ-холин – в синтезе фосфолипидов.

4. УДФ-глюкуроновая кислота, ФАФС, S-аденозилметионин – наиболее частые участники универсальной системы детоксикации, обеспечивающей последующее выведение ксенобиотиков (чужеродных веществ) и некоторых собственных метаболитов из организма.

5. АМФ входит в состав коферментов дегидрогеназ (НАД+, НАДФ+, ФАД, ФМН) и ацилирования (КоА).

6. С помощью циклических форм нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) осуществляется передача в клетку сигналов гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и некоторых других регуляторных молекул.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов

В 40–50-х годах XX столетия при проведении опытов с мечеными изотопами удалось выяснить происхождение атомов пуринового ядра при синтезе пуринов de novo. Было установлено, что в формировании кольца принимают участие аминокислоты ( аспарагиновая, глициновая, глутаминовая) СО₂ и два одноуглеродных производных тетрагидрофолата: метенил-Н₄-фолат. Этим способом образуется основное количество пуриновых нуклеотидов, тогда как нуклеотиды, синтезирующиеся за счёт повторного использования азотистых оснований или нуклеозидов, составляют не более 10–20% общего фонда этих соединений.

Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов

Образование АМФ и ГМФ регулируется аллостерическими механизмами по принципу обратной связи (рис. 26.1). АМФ и ГМФ ингибируют активность ферментов синтеза фосфорибозиламина, а также, соответственно, активность аденилосукцинатсинтетазы и ИМФ-дегидрогеназы. При этом АТФ и ГТФ оказывают перекрестное активирующее влияние.

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов

Фонд пиримидиновых нуклеотидов, подобно пуриновым нуклеотидам, в основном синтезируется из простых предшественников de novo, и только 10–20% от общего количества образуется по «запасным» путям из азотистых оснований или нуклеозидов.