Биология. В 3-х томах. Т. 1

Известны различные низкомолекулярные соединения, которые могут тормозить ферментативные реакции. Такие соединения называются ингибиторами ферментов. Ингибирование бывает обратимым и необратимым.

6.5.1. Обратимое ингибирование

При определенных условиях ингибитор может быть легко отделен от фермента.

Конкурентное обратимое ингибирование

В этом случае вещество, по своей структуре близкое к обычному субстрату фермента, соединяется с активным центром фермента, но не может прореагировать с ним. Находясь здесь, оно преграждает доступ к активному центру любой молекуле настоящего субстрата. Поскольку в этом случае ингибитор и субстрат конкурируют за место на активном центре фермента, эту форму ингибирования называют конкурентным ингибированием. Оно обратимо, так как при увеличении концентрации субстрата скорость реакции возрастает.

6.4. Почему при этих условиях скорость реакции возрастет?

Рис. 6.15 иллюстрирует один из примеров конкурентного ингибирования.

Рис. 6.15. Пример конкурентного ингибирования. А. Фермент сукцинатдегидрогеназа катализирует превращение янтарной кислоты в фумаровую. Б. Конкурентное ингибирование фермента малоновой кислотой

Явление конкурентного ингибирования используется в химиотерапии. Цель химиотерапии — уничтожить при помощи тех или иных химических препаратов возбудителя болезни, не повреждая при этом ткани организма-хозяина. Во время второй мировой войны для борьбы с инфекционными заболеваниями широко применялись сульфаниламидные препараты, или сульфаниламиды, — производные сульфаниловой кислоты. Сульфаниламиды по своей химической структуре близки к парааминобензойной кислоте (ПАБК) — необходимому фактору роста многих патогенных бактерий. ПАБК требуется бактериям для синтеза фолиевой кислоты, которая служит у них кофактором фермента. Действие сульфаниламидов связано с нарушением синтеза фолиевой кислоты из ПАБК.

Животные клетки не чувствительны к сульфаниламидам, хотя им для некоторых реакций и требуется фолиевая кислота. Объясняется это тем, что они используют преобразованную фолиевую кислоту; метаболический путь, который обеспечивал бы ее синтез, у животных отсутствует.

Неконкурентное обратимое ингибирование

Ингибиторы этого рода не родственны по своей структуре субстрату данного фермента; в образовании комплекса с ингибитором участвует в этом случае не активный центр фермента, а какая-нибудь другая часть его молекулы (рис. 6.16). Образование комплекса влечет за собой изменение глобулярной структуры фермента, и, хотя настоящий субстрат при этом к ферменту все же присоединяется, катализ тем не менее оказывается невозможным. В качестве примера можно привести цианид. Он связывается с ионами металлов, выполняющими у некоторых ферментов роль простетической группы (в частности, с ионами меди цитохромоксидазы), и подавляет активность этих ферментов. С повышением концентрации ингибитора скорость ферментативной реакции все более снижается. К моменту насыщения ингибитором она оказывается практически равной нулю.

Рис. 6.16. Проявление неконкурентного ингибирования. А. Нормальная реакция. Б. Неконкурентное ингибирование

6.5.2. Необратимое ингибирование

Рис. 6.17. Необратимое ингибирование фермента йодуксусной кислотой

Некоторые ферменты полностью ингибируются очень малыми концентрациями ионов тяжелых металлов, например ионов ртути (Hg²⁺), серебра (Ag⁺) и мышьяка (As⁺), или йодуксусной кислотой. Эти вещества необратимо соединяются с сульфгидрильными группами (-SH) и вызывают осаждение ферментного белка.

6.5. Как повышение концентрации субстрата должно повлиять на скорость реакции между ингибитором этого типа и субстратом?

Диизопропилфторфосфат (ДФФ) — соединение из группы нервнопаралитических отравляющих веществ — образует фермент — ингибиторный комплекс, связываясь с остатком аминокислоты серина, находящимся в активном центре фермента ацетилхолинэстеразы. Этот фермент инактивирует ацетилхолин, играющий роль нейромедиатора. Одна из функций ацетилхолина заключается в обеспечении передачи нервного импульса от одного нейрона к другому через синаптическую щель (разд. 16.1). Почти сразу после передачи очередного импульса ацетилхолинэстераза инактивирует ацетилхолин, расщепляя его на холин и уксусную кислоту. Освободившийся нейрон готов к передаче следующего импульса. Если ацетилхолинэстераза ингибирована, то ацетилхолин накапливается, нервные импульсы следуют один за другим и мышца длительное время не расслабляется. В конце концов наступает паралич или смерть. Некоторые из применяемых в настоящее время инсектицидов (например, паратион) оказывают такое же действие на насекомых.