В 1500 г. Иван III двинул на Литву две сильных рати. Одна из них под командованием воеводы Якова Кошки в союзе с казанскими татарами хана Магмет-Аминя действовала в направлении Брянск–Путивль. Этой ратью были заняты города Мценск, Серпейск, Брянск и Путивль. Другая рать численностью в 40 тыс. чел. под командованием воеводы Даниила Щени двигалась на Дорогобуж и 14 июля 1500 г. встретилась на реке Ведроша в 5 км. от Дорогобужа с равной ей по численности литовской ратью под командованием Константина Острожского. Сражение на реке Ведроше стало центральным событием русско-литовской войны (1500–1503).
В начале битвы русский передовой полк мнимым отступлением заманил литовцев на противоположный берег реки, где они были атакованы основными силами войска Щени. Когда все литовцы втянулись в бой, находившийся в засаде сторожевой полк воеводы Юрия Кошкина напал на них с тыла, разрушил мост и отрезал им путь к отступлению. Попавшие в западню литовские полки обратились в бегство и потерпели сокрушительное поражение. Только убитыми литовцы потеряли 8 тыс. чел. Большинство же попало в плен, в том числе сам Острожский и другие именитые военачальники. Русские захватили всю литовскую артиллерию и обоз. Сражение на Ведроше стало первой значительной победой русских в войнах с Литвою. День победы над литовцами был объявлен в Москве праздничным.
В следующем году русские добились нового внушительного успеха. Осенью воеводы Семен Воронцов, Григорий Федорович с войсками перешедших на сторону Москвы князей осадили Мстиславль (город в восточной части Белоруссии). На помощь осажденным подошла литовская армия во главе с князем Михаилом Ижеславским и воеводой Дашковичем. 14 ноября 1501 г. в окрестностях Мстиславля оба войска встретились. Литовцы снова потерпели жестокое поражение, потеряв около 7 тыс. чел. и все знамена. Многие литовские воины попали в плен. Однако московские воеводы не воспользовались результатами столь значительного успеха. Они ограничились разорением Мстиславльских областей, а затем возвратились с войском в Москву.
После того как война с Москвой для Александра начала складываться неудачно, ему на помощь пришел Ливонский орден. Союзником же Ивана III оставался крымский хан Менгли-Гирей. Осенью 1501 г., в ответ на нападение ливонцев на Изборск и Остров, московская рать во главе с воеводой Щеней вторглась в Ливонию. 18 октября 1501 г. под городом Гельмедом Щеня нанес сокрушительное поражение ливонской армии магистра Плеттенберга. После этой победы русские совершили рейд по Ливонии вплоть до Ревеля (Таллина), а затем повернули обратно. Отсутствие у них опыта взятия мощных каменных крепостей и осадной артиллерии не позволило добиться более значительных успехов.
Тем временем летом 1502 г. другая русская армия осадила Смоленск. Но и здесь сказалась нехватка опыта осады крупных крепостей. Из-за недостатка съестных припасов русским пришлось отступить. Война со стороны Ивана III приняла характер отдельных рейдов. Не осаждая города, русские рати периодически вторгались в литовские земли, а затем возвращались с добычей домой. В этой войне Москва вновь действовала наступательно, ведя боевые действия на чужой территории. В отличие от литовской армии, русская имела единый национальный состав, что усиливало ее монолитность и сплоченность. Александр же, не рассчитывая на поддержку своих православных подданных, вынужден был прибегать к услугам иностранных наемников, что значительно увеличивало финансовые затраты на ведение войны.
Потеряв значительное число воинов и не надеясь на удачный исход войны, литовский князь ускорил мирные переговоры. В начале 1503 г. литовцы и русские заключили перемирие. По нему Иван III закрепил за собой огромные территории на западе, в бассейне Десны и верховьев Оки, с городами Гомель, Дорогобуж, Брянск, Чернигов, Мценск и др. Всего под власть Русского государства перешло 19 городов, 70 волостей, 22 городища и 13 сел.
Таковы были блистательные следствия войны, предпринятой Иваном III для защиты православия среди русского населения литовских областей, и выигранной благодаря славным победам его доблестных воинов и искусству верных своему государю воевод. Условием мира с Литвой было и еще то, что по требованию Ивана III у его дочери Елены, литовской княгини, в сенях была поставлена греческая церковь. При этом он добавил: «А начнет брат наш дочь нашу принуждать к Римскому закону, то пусть знает: мы этого ему не спустим, будет за это стоять, сколько нам Бог пособит».
Перемирие (с сохранением прежних границ) заключил с Москвой и Ливонский орден. Жители ливонского Дерпта (Юрьева) обязались платить дань московскому князю, который считал, что этот город, основанный еще Ярославом Мудрым, является владением России, и был незаконно захваченное крестоносцами.