Ярким примером политических нравов императорского двора и константинопольской знати той поры служит длительная борьба за власть между императором Андроником II Старшим из династии Палеологов и его внуком Андроником Младшим. Эта борьба длилась почти целое десятилетие. Оно было заполнено интригами вокруг вопроса о престолонаследии, заговорами, подкупом военачальников и сановников, ложью и предательством. B 1321 г. дед попытался избавиться от внука с помощью ложных обвинений, а в 1322 г. внук добился от деда, угрожая захватом столицы с помощью собравшихся под его знамена войск, признания себя в качестве наследника престола. Андронику II пришлось и раскошелиться на значительную сумму в пользу воинов Андроника Младшего. А в 1328 г., воспользовавшись рядом внешнеполитических неудач императора, Андроник Младший майской ночью проник со своими воинами в Константинополь через ворота св. Романа, так как стража перешла на его сторону. Длительный спор деда и внука за трон василевсов закончился свержением Андроника II и коронацией Андроника III. Новый император пробыл на престоле до своей смерти в 1341 г., не сумев возродить былую военную мощь византийцев и не добившись мира на границах империи. После его кончины в империи началась очередная междоусобная война, которая принесла новые беды и страдания жителям Константинополя.
Даже внешний облик города красноречиво говорил о закате его славы и величия. Историк Никифор Григора, описывая Константинополь середины XIV в., отмечал, что проницательные люди «легко предвидели падение порядка вещей и разрушение империи, ибо всем бросалось в глаза, что императорские дворцы и палаты знатных лежали в разрушении и служили отхожими местами для мимоходящих и клоаками; равно и величавые здания патриархата, окружавшие великий храм св. Софии... были разрушены или вовсе истреблены».
Бурные события разыгрались в Константинополе в 40-х годах XIV в. Регент малолетнего Иоанна V Палеолога Иоанн Кантакузин восстановил против себя большую часть знати. Недовольных возглавил вельможа Алексей Апокавк. Воспользовавшись отъездом регента, оппозиция, опиравшаяся на торговые слои города, подняла против него народ. Дома приверженцев Кантакузина были разгромлены, а сам регент был лишен всех должностей, имущество его было конфисковано. Власть перешла к императрице Анне Савойской, Иоанн V стал ее соправителем. Но за три недели до этого сторонники Кантакузина провозгласили его императором. Столица ответила новыми погромами приверженцев бывшего регента, были разграблены и его собственные дворцы. В борьбу между Кантакузином и Апокавком оказались вовлечены народные массы и провинциальная знать. Призывы Апокавка возбуждали простой люд против аристократов, крестьяне громили дома и разоряли владения феодалов. Масла в огонь подлили церковные раздоры, в которые также были вовлечены широкие слои населения. Междоусобная борьба затянулась на несколько лет.
Кантакузин получил поддержку бея Айдына — турецкого княжества на западе Малой Азии. Тем временем в июне 1345 г. Апокавк был убит узниками дворцовой тюрьмы — сторонниками Кантакузина. Поскольку Апокавк был все еще популярен, горожане ответили на его убийство новыми погромами. Погибли многие из лиц, известных сочувствием к Кантакузину, не избежали этой участи и убийцы Апокавка. Кантакузин укрепился во Фракии, опираясь на поддержку османских султанов. Летом 1346 г., дочь Кантакузина Феодора была помолвлена с султаном Орханом. В это время в Константинополе возник острый конфликт между правившей в нем группировкой и генуэзцами Галаты. То была последняя капля, чаша весов в многолетнем споре склонилась к Кантакузину. В ночь на 3 февраля 1347 г. город открыл ему Золотые ворота.
А уже через год Константинополь был во власти чумы. «Черная смерть» скосила большую часть населения столицы. Прошло еще немного времени, и город подвергся новому испытанию. Генуэзцы Галаты, недовольные стремлением Кантакузина проводить выгодную византийцам торговую политику, в начале 1349 г. подожгли предместья столицы, а также спалили торговые суда и верфи. Генуэзский флот блокировал Константинополь. 5 марта 1349 г. византийцы совершили нападение на корабли генуэзцев Галаты, но потерпели поражение. Пришлось пойти на новые уступки генуэзцам, в частности отдать им еще одну территорию за северной стеной Константинополя.
Правление Иоанна Кантакузина закончилось ноябрьской ночью 1354 г., когда корабль генуэзца Франческо Гаттелузи доставил в столицу Иоанна V. Вновь открылись городские ворота, началось восстание против Кантакузина. Осажденный в своем дворце, он отрекся от престола и ушел в монахи. С этого дня и до захвата византийской столицы турками-османами власть оставалась в руках династии Палеологов.