Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Под этим подразумевается некий важный вывод, который неоднократно был подтвержден многими экспериментами. Рак — не одномоментное явление. Это многоступенчатый процесс, при котором каждый новый этап ведет клетку все дальше по пути превращения ее в злокачественную. Это утверждение справедливо даже в тех случаях, когда человек наследует очень сильную предрасположенность к раку. Примером этого может быть предклимактерический рак груди, передающийся в некоторых семьях от поколения к поколению. Женщины, унаследовавшие мутировавшую копию гена под названием BRCA1, подвергаются очень высокой опасности раннего развития тяжелой формы рака груди, плохо поддающегося лечению. Но даже эти женщины не рождаются с активной формой рака груди. На развитие ему требуются многие годы, поскольку для этого должны аккумулироваться и другие нарушения.

Итак, клетки, аккумулируя отклонения, постепенно приближаются к тому, чтобы превратиться в раковые. Эти дефекты должны передаваться от материнской клетки дочерним клеткам, потому что в противном случае они бы утрачивались каждый раз при делении клетки. Эти дефекты должны быть наследуемыми, чтобы привести к развитию рака. Не удивительно, что многие годы внимание ученого сообщества было сосредоточено на выявлении мутаций в генах, задействованных в развитии рака. Исследователи искали изменения в генетическом коде, в основополагающей схеме. Особенный интерес они проявляли к супрессорам новообразований, поскольку именно эти гены обычно подвержены мутациям при наследуемых видах рака.

Человек обычно располагает двумя копиями каждого гена-супрессора новообразований, как и большинства других, находящихся на аутосомах. По мере того, как клетка превращается в раковую, обе копии ключевых генов-супрессоров обычно подавляются (инактивируются). Во многих случаях это происходит по той причине, что ген мутирует в раковых клетках. Это явление называется соматической мутацией — она происходит в клетках организма в какой-то момент жизни, когда человек еще полностью здоров. Такие мутации называются соматическими, чтобы отличать их от генетических мутаций, передающихся от родителя ребенку. Мутации, инактивирующие две копии супрессора новообразований, могут быть самыми разнообразными. В некоторых случаях ими могут быть изменения в последовательности аминокислоты, приводящие к тому, что ген становится неспособен продуцировать функциональный белок. B других ситуациях это может быть утрата важной части хромосомы в становящихся раковыми клетках. У отдельного человека одна копия определенного супрессора новообразований может нести на себе мутацию, меняющую последовательность аминокислоты, тогда как на другой копии может отсутствовать часть хромосомы.

Совершенно ясно, что такие явления имеют место, причем происходят они довольно часто, но не менее часто оказывается крайне сложно точно определить, как именно мутировал супрессор новообразований. В последние пятнадцать лет мы начали понимать, что существует и другой способ, которым могут репрессироваться гены-супрессоры новообразований. Ген может подавляться эпигенетически. Если ДНК у промотора становится сильно метилированной или на гистоны накладываются репрессивные модификации, то супрессоры новообразований отключаются. Ген, таким образом, инактивируется без внесения изменений в базовую схему.

Эпигенетический рубеж рака

В разных лабораториях были определены виды рака, при которых имеет место именно этот процесс. Одной из первых в их числе называлась одна из разновидностей рака почки — гипернефроидная опухоль почки. Ключевым моментом при развитии этот вида рака является подавление особого гена-супрессора новообразований VHL. В 1994 году группа исследователей, возглавляемая известным ученым Стивеном Бэйлином, из Медицинского института Джонса Хопкинса в Балтиморе проанализировала островок CpG, расположенный перед геном VHL. В 19 процентах исследованных ими случаев гипернефроидной опухоли почки ДНК этого островка была гиперметилированной. В результате экспрессия этого ключевого гена-супрессора новообразований оказалась подавлена, что практически наверняка и стало главной причиной развития рака у исследованных учеными пациентов[180].