Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Управление по контролю за продуктами и лекарствами (УПЛ) уже выдало лицензии на клиническое применение для лечения рака в США двум препаратам, подавляющим фермент ДНМТ1. Это 5-азацитидин (торговая марка «Видаза») и родственный ему 2-аза-5’-деоксицитидин (торговая марка «Дакоген»). Лицензии получили и два препарата, подавляющие ГДАЦ. Ими стали САГК (торговая марка «Золинза»), с которым мы уже встречались выше, и молекула под названием ромидепсин (торговая марка «Истодакс»), которая по химическому строению сильно отличается от САГК, но также подавляет ферменты ГДАЦ.

Не довольствуясь почестями и лаврами успеха, достигнутого им в раскрытии молекулярных функций 5-азацитидина, работы Питера Джонса, Стивена Бэйлина и Жан-Пьера Исса на протяжении последних тридцати лет сыграли просто огромную роль в продвижении этого химического соединения, пройдя долгий путь от лабораторных до клинических испытаний, что позволили стать ему лицензированный лекарственный препаратом. Не менее важную роль сыграла и Виктория Ричон в аналогичном процессе при создании лекарственного препарата САГК.

Лицензирование этих четырех химических соединений, направленных против двух различных видов ферментов, стало началом нового витка в развитии всей отрасли эпигенетической терапии. Однако они не стали универсальными чудо-препаратами, теми серебряными пулями, которыми можно было бы поразить любые разновидности рака.

Не стоит рассчитывать на чудо

И это не было сюрпризом ни для кого, кто работает в области исследования и лечения рака. Временами складывается впечатление, что некоторые журналисты бульварных изданий буквально пребывают под непреодолимым гнетом навязчивой идеи сообщить всему миру об открытии лекарства от рака. Нужно сказать, что вообще ученые стремятся избегать категоричности в суждениях, однако если большинство из них и придерживается в чем-то единого мнения, так это в том, что какого-либо универсального лекарства от рака не будет создано никогда.

Дело в том, что рак многообразен. Существуют, возможно, свыше сотни разных заболеваний с этим названием. Если мы возьмем всего лишь один пример — скажем, рак груди, — то обнаружим, что только это конкретное заболевание насчитывает множество разновидностей. Одни из них развиваются в результате реакции на женский гормон эстроген. Другие наиболее резко реагируют на белок под названием эпидермальный фактор роста. Ген BRCA1 в одних случаях рака груди репрессируется или мутирует, а в других — нет. Некоторые виды рака груди не реагируют ни на какие известные нам факторы роста рака, но могут оказаться восприимчивы к другим сигналам, которые мы пока не способны идентифицировать.

Поскольку рак представляет собой многоступенчатый процесс, два пациента, симптомы болезни которых выглядят очень схожими, могут страдать от совершенно различных молекулярных процессов. Их заболевания могут быть следствием разных сочетаний мутаций, эпигенетических модификаций и других факторов, инициирующих рост и развитие опухолей. А это значит, что разным пациентам требуются разные виды и комбинации противораковых препаратов.

Однако даже с учетом этого результаты клинических испытаний ингибиторов ДНМТ и ГДАЦ оказались весьма удивительными. Ни один из них не проявил себя эффективно при массивных новообразованиях, к которым относятся рак груди, толстой кишки или простаты. Однако они оказались наиболее действенны при борьбе с видами рака, развивающимися из клеток, вырабатывающих лейкоциты, циркуляция которых по организму является частью нашей системы защиты от болезнетворных микроорганизмов. Такие разновидности рака называются гематологическими опухолями. Пока не ясно, почему существующие эпигенетические препараты оказываются неэффективными для противоборства с массивными новообразованиями. Возможно, причина этого в том, что в этих видах рака действуют иные молекулярные механизмы, отличные от механизмов гематологических опухолей. С другой стороны, существует вероятность и того, что лекарственные препараты не могут проникать в массивные новообразования в достаточно высокой концентрации, чтобы воздействовать на большую часть раковых клеток.

Но даже и при гематологических опухолях существует заметная разница в воздействии ингибиторных препаратов ДНМТ и ГДАЦ. Оба ингибитора ДНМТ были официально допущены к применению против заболевания, известного как миелодиспластический синдром[186][187]. Это аномалия в развитии спинного мозга.

Оба ингибитора ГДАЦ получили лицензии на использование их для лечения другого вида гематологических опухолей, который называется кожная Т-клеточная лимфома[188]. При этом заболевании кожа становится насыщенной пролиферирующими иммунологическими клетками, называемыми Т-клетками, образующими видимые бляшки и обширные поражения кожного покрова.