Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Это значит, что мы должны создавать клетки с теломерами, имеющими приблизительно ту же длину, что и теломеры в обычных эмбрионах. В естественных условиях это требование выполняется благодаря тому, что хромосомы в зародышевой линии клеток защищены от укорачивания теломеров. Но если мы создаем плюрипотентные клетки из относительно взрослых клеток, то мы имеем дело с ядрами, теломеры которых с большой долей вероятности уже относительно короткие, так как исходные клетки были взяты у взрослых, чьи хромосомы с возрастом стали короче.

К счастью, кое-что необычное происходит, когда мы создаем плюрипотентные клетки в лабораторных условиях. Когда создаются iPS клетки, они активируют экспрессию гена, который называется теломеразой. Теломераза обычно сохраняет и поддерживает требуемую длину теломеров. Но по мере того, как мы стареем, активность теломеразы в наших клетках начинает снижаться. Важно активировать теломеразу в iPS клетках, иначе в них будут очень короткие теломеры, и эти клетки не смогут создать достаточно много поколений дочерних клеток. Факторы Яманаки стимулируют экспрессию высоких уровней теломеразы в iPS клетках.

Но мы не можем прибегнуть к помощи теломеразы для того, чтобы обратить вспять или замедлить старение человека. Даже если бы нам удалось доставить этот фермент в клетки, воспользовавшись для этого, может быть, генной терапией, шансы провоцирования рака были бы при этом слишком велики. Система теломеров предельно точно уравновешена, как и альтернатива между старением и раком.

Ингибиторы гистондеацетилазы и метилтрансферазы ДНК повышают продуктивность факторов Яманаки. Это может быть в некоторой степени вызвано тем, что оба химических соединения частично удаляют репрессивные модификации на теломерах и субтеломерных регионах. Вследствие этого теломеразе становится проще строить теломеры, когда клетки перепрограммируются.

Рассмотрение взаимодействия эпигенетических модификаций с системой теломеров несколько отдалило нас от простого выявления взаимосвязи эпигенетики и процесса старения. Но вместе с тем оно и приблизило нас к модели, благодаря которой мы можем начать чувствовать уверенность, что эпигенетические механизмы могут действительно играть каузативную роль по меньшей мере в некоторых аспектах старения.

Не стареет ли ваше пиво?

Для более углубленного исследования вопроса старения ученые активно используют организм, с которым мы сталкиваемся ежедневно на протяжении всей жизни, когда едим хлеб или пьем пиво. Научным термином для обозначения этого модельного организма является латинское словосочетание Saccharomyces cerevisiae, но нам он знаком под более распространенным и привычным названием пивных дрожжей. Далее для краткости мы будем называть его просто дрожжами.

Хотя дрожжи являются простым одноклеточным организмом, они удивительно похожи на нас в некоторых действительно фундаментальных аспектах. В клетках у дрожжей есть ядра (у бактерий их нет), кроме того, они обладают многими белками и биохимическими связями из тех, что присущи таким высшим организмам, к которым относятся млекопитающие.

Так как дрожжи являются настолько простыми организмами, с ними очень легко работать в лабораторных условиях. Клетка дрожжей (мать) способна генерировать новые клетки (дочерей) относительно прямолинейным путем. Материнская клетка копирует свою ДНК. Новая клетка отпочковывается от материнской клетки.

Эта дочерняя клетка, содержащая необходимое количество ДНК, отделяется от материнской клетки и начинает существовать как совершенно независимый новый одноклеточный организм. Дрожжи делятся, образуя новые клетки, очень быстро, а это означает, что эксперименты с ними могут проводиться за несколько недель, а не занимать месяцы или годы, которые бы потребовались для опытов с высшими организмами и, в первую очередь, с млекопитающими. Дрожжи могут выращиваться в жидкой среде или в чашках Петри, что очень облегчает манипуляции с ними. Кроме того, это позволяет довольно легко вызывать мутации в интересующих нас генах дрожжей.

Дрожжам присущ особый признак, делающий их одной из излюбленных модельных систем в эпигенетике. Дрожжи никогда не метилируют свою ДНК, поэтому любые эпигенетические эффекты должны вызываться гистоновыми модификациями. У дрожжей есть и еще одна полезная характеристика. Каждый раз, когда материнская клетка дрожжей порождает дочернюю клетку, у матери на месте отделившейся почки остается шрам. Эта особенность позволяет легко определить, сколько раз делилась каждая клетка. У дрожжей существуют два типа старения, каждый из которых может быть сопоставлен со старением человека, как это показано на рисунке 13.2.

^{Рис. 13.2. Две модели старения дрожжей — для делящихся и неделящихся клеток}