Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Так, в одной из публикаций журнала Nature Genetics в 2010 году были приведены примеры мутации, вызывающей редкое заболевание, которое называется синдромом Кабуки. Синдром Кабуки представляет собой комплексное нарушение развития, характеризуемое целым рядом симптомов, в том числе, таких как врожденное слабоумие, низкий рост, патологии лица и расщелина неба. В статье отмечалось, что синдром Кабуки провоцируется мутациями в гене под названием MLL2[29]. Белок MML2 является эпигенетическим шифровальщиком, добавляющим метиловые группы к определенной лизиновой аминокислоте в позиции 4 на гистоне H3. Белки с такой мутацией не способны прочесть эпигенетический код правильно, вследствие чего и возникают такие симптомы.

Заболевания людей также могут быть вызваны мутациями ферментов, удаляющих эпигенетические модификации, то есть «ластиков» эпигенетического кода. Мутации в гене под названием PHF8, который удаляет метиловые группы из лизина в позиции 20 на гистоне H3, вызывают синдром врожденного слабоумия и расщелины неба[30]. В этих случаях клетки больных приобретают эпигенетические модификации без проблем, но не могут правильным образом удалить их.

Интересно отметить, что хотя белки MML2 и PHF8 играют разные роли, но клинические симптомы, вызываемые мутациями в этих генах, проявляют себя в одинаковой степени. И в первом, и во втором случае они приводят в расщелине неба и врожденном слабоумии. Оба эти симптома принято считать признаком нарушения хода развития. Эпигенетические пути важны на протяжении всей жизни человека, но, как оказывается, особенное значение они приобретают в период развития.

Кроме этих гистоновых шифровальщиков и ластиков, существует свыше 100 белков, которые выступают в роли «дешифровщиков» этого гистонового кода, связываясь с эпигенетическими метками. Эти дешифровщики притягивают другие белки и выстраивают комплексы, активирующие или репрессирующие экспрессию генов. Происходит это подобно тому, как МеСР2 помогает подавить экспрессию генов при метилировании ДНК.

Гистоновые модификации принципиально отличаются от метилирования ДНК. Метилирование ДНК представляет собой очень стабильное эпигенетическое изменение. Если какой-либо участок ДНК стал метилированным, то он и останется метилированным в подавляющем большинстве случаев. Вот почему эта эпигенетическая модификация настолько важна для того, чтобы нейроны всегда оставались нейронами, и именно по этой причине зубы не вырастают у нас на глазных яблоках. Хотя метилирование ДНК и может быть удалено из клетки, это явление весьма маловероятно и возможно лишь в крайне чрезвычайных обстоятельствах.

Большинство гистоновых модификаций значительно более вариативно. Некая модификация может быть произведена на каком-либо гистоне определенного гена, затем удалена, а позже возвращена обратно. Это происходит в результате реакции на самые разнообразные стимулирующие сигналы, поступающие в ядро клетки извне. Природа этих стимуляторов может варьироваться до безграничных пределов. В некоторых типах клеток гистоновый код может меняться, реагируя на гормоны. Ими могут быть и инсулин, проникающий в клетки мышц, и эстроген, воздействующий на клетки груди во время менструального цикла. В головном мозге гистоновый код может меняться в ответ на прием таких наркотических препаратов как кокаин, тогда как в клетках, выстилающих пищеварительный канал, схема эпигенетических модификаций будет меняться в зависимости от количества жирных кислот, вырабатываемых бактериями кишечника. Такие изменения гистонового кода являются одним из ключевых способов взаимодействия внешних факторов (окружающей среды) и внутренних (наших генов) при создании любого высшего организма на земле во всей его сложности.

Гистоновые модификации также позволяют клеткам «испытывать» определенные модели экспрессии генов, особенно в процессе развития. Гены временно подавляются, когда репрессивные гистоновые модификации (которые снижают уровень экспрессии генов) затрагивают гистоны, соседние с этими генами. Если репрессия генов идет на пользу клетке, то гистоновые модификации могут продолжаться достаточно долго, чтобы вызвать метилирование ДНК. Гистоновые модификации притягивают белки-дешифраторы, которые выстраивают комплексы из других белков на нуклеосоме. В некоторых случаях эти комплексы могут включать в себя DNMT3 А или DNMT3B —два фермента, доставляющие метиловые группы на мотивы CpG в ДНК. В таких ситуациях ОЫМТЗАили ЗВ могут «вытягиваться» из комплекса на гистоне и метилировать соседнюю ДНК. Если метилирование ДНК оказывается достаточным, экспрессия гена будет подавлена. В чрезвычайных обстоятельствах вся область хромосомы может стать сверхплотной и оставаться подавленной на протяжении многочисленных делений клетки или даже сохраняться таким десятилетиями в таких неделящихся клетках как нейроны.