Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

Можно привести еще множество примеров импринтинговых нарушений у человека. Наиболее известным из них является синдром Беквита—Видеманна, названный, как и оба предыдущих, по фамилиям исследователей, впервые описавших это заболевание в медицинской литературе[76][77]. Для этого заболевания характерен чрезмерный рост тканей, в результате которого дети рождаются с непомерно развитыми мышцами, в том числе и языком, и целым рядом других симптомов[78]. Механизм возникновения этого состояния несколько отличается от того, который мы описали выше. Когда при синдроме Беквита—Видеманна импринтинг передается некорректно, материнская и отцовская копии гена в хромосоме 11 включаются одновременно, тогда как экспрессироваться должна только полученная от отца версия. Ключевым геном здесь, вероятно, является igf2, несущий информацию о белке фактора роста, с которым мы уже встречались, когда обсуждали мышиную хромосому 7. При экспрессировании двух копий этого гена, вместо одной, вырабатывается вдвое больше белка IGF2, чем это необходимо, и плод растет слишком интенсивно.

Противоположным по фенотипу синдрому Беквита—Видеманна состоянием является синдром Рассела—Силвера[79][80]. Для детей, страдающим этим заболеванием, характерен замедленный рост до и после рождения, а также и другие симптомы, связанные с поздним развитием[81]. В большинстве случаев это расстройство также вызывается нарушениями на том же участке хромосомы 11, что и при синдроме Беквита—Видеманна, но в случае синдрома Рассела—Силвера экспрессия белка IGF2 подавляется, и рост плода замедляется.

Эпигенетический импринтинг

Итак, под импринтингом подразумевается ситуация, когда экспрессируется только один из пары генов, и эта экспрессия может быть или материнской, или отцовской. Чем контролируется включение какого-либо гена? Наверное, для вас не станет неожиданностью то, что действительно большую роль в этом процессе играет метилирование ДНК. Метилирование ДНК на хромосоме отключает гены на этой хромосоме. Другими словами, если унаследованный от отца регион хромосомы метилирован, это значит, что полученный от отца ген подавлен.

Давайте в качестве примера рассмотрим ген UBE3A, с которым мы познакомились при обсуждении синдромов Прадера—Вилли и Ангельмана. Обычно в копии, унаследованной от отца, содержится метилированная ДНК, и этот ген выключен. На копии, унаследованной от матери, нет такой метки метилирования, и этот ген включен. Нечто подобное происходит с геном Igf2r у мышей. Отцовская версия его обычно метилирована, и ген неактивен. Материнская версия того же гена неметилирована, и ген экспрессируется.

Если роль метилирования ДНК и не стала сюрпризом, то вы, возможно, будете удивлены, узнав, что метилируется часто вовсе не тело гена. Часть гена, несущая информацию о белке, окажется, по большому счету, эпигенетически одинаковой, если мы будем сравнивать материнскую и отцовскую копию хромосомы. А вот участок хромосомы, контролирующий экспрессию гена, метилируется у двух геномов по-разному.

Представьте, что дивным летним вечером вы гостите у друзей и прогуливаетесь по саду, едва освещенному расставленными среди растений декоративными светильниками. К сожалению, удивительная атмосфера постоянно нарушается оттого, что бродящие по саду гости то и дело попадают в поле обзора детекторов движения, и система безопасности автоматически включает мощные прожекторы. Они установлены слишком высоко на стене, чтобы на них можно было что-то набросить и спрятаться от их слепящего света, но, наконец-таки, до гостей доходит, что накрывать прожекторы нет необходимости. Нужно накрыть Датчики, реагирующие на движение и включающие свет. Это во многом похоже на то, что происходит при импринтинге.

Метилирование, или его отсутствие, имеет место на участках, которые называются регионами контроля импринтинга. В некоторых случаях механизм контроля импринтинга очень прост и легок для понимания. Участок промотора гена метилируется на гене, унаследованном у одного из родителей, и не метилируется на гене, полученном от другого родителя. Такое метилирование сохраняет ген в репрессированном состоянии. Этот механизм работает, когда единственный ген в каком-либо участке хромосомы является импринтинговым. Но многие импринтинговые гены могут собираться в пучки и располагаться очень близко друг к другу на общем для них участке одной хромосомы. Одни гены в таких пучках будут экспрессироваться с полученной от матери хромосомы, другие — с унаследованной от отца. Метилирование ДНК по-прежнему остается ключевым требованием, но правильно выполнять свои функции ему помогают другие факторы.