Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

В предыдущей главе мы познакомились с двумя нкРНК — Xist и Tsix, которые необходимы для подавления хромосомы X. Обе эти нкРНК очень длинные и состоят из нескольких миллионов оснований. По существующим на настоящий момент оценкам, в клетках высших млекопитающих присутствуют тысячи таких молекул, причем более 30 000 «длинных» нкРНК (определяемых как имеющие длину свыше 200 оснований) обнаружено у мышей[132]. Длинные нкРНК могут даже превышать по численности кодирующие белки мРНК.

Как выясняется, помимо участия в подавлении хромосомы X, длинные нкРНК, играют важную роль в импринтинге. Многие области импринтинга содержат участок, кодирующий длинную нкРНК, которая подавляет экспрессию соседних генов. Происходит приблизительно то же, что мы наблюдаем при воздействии Xist. Кодирующие белки мРНК подавляются на копии хромосомы, которая экспрессирует длинную нкРНК. Например, нкРНК под названием Air экспрессируется в плаценте исключительно с унаследованной от самца мыши хромосомы 11. Экспрессия нкРНК Air репрессирует соседний ген Igf2r, но только на той же хромосоме[133]. Этот механизм гарантирует, что Igf2r будет экспрессироваться только с унаследованной от матери хромосомы.

Благодаря нкРНК Air ученые смогли разобраться в том, как эти длинные нкРНК подавляют экспрессию генов. нкРНК остается локализованной в определенной области пучка импринтинговых генов и действует подобно магниту, притягивающему эпигенетический фермент под названием G9a. G9a накладывает репрессирующую метку на белки гистона H3 в нуклеосомах этой области ДНК. Такая гистоновая модификация создает репрессивную хроматиновую среду, подавляющую гены.

Это открытие оказалось чрезвычайно важным, поскольку оно позволило приоткрыть завесу тайны над вопросом, давно озадачивавшим эпигенетиков. Каким образом модифицирующие гистоны ферменты, которые накладывают или убирают эпигенетические метки, локализуются на определенных участках генома? Если ферменты, модифицирующие гистоны, неспособны непосредственно определять конкретные последовательности ДНК, то, как они оказываются в нужном месте генома?

Схемы гистоновых модификаций привязаны к различным генам в разных типах клеток, а это приводит к исключительно отлаженной и жестко регулируемой экспрессии генов. Например, фермент, известный как EZH2, метилирует аминокислоту под названием лизин в позиции 27 на гистоне H3, но в клетках других типов его мишенью оказываются другие молекулы гистона H3. Проще говоря, он может метилировать белки гистона H3, расположенного на гене А в лейкоцитах, но не в нейронах. Или он может метилировать белки гистона H3, находящегося на гене Б в нейронах, но не в лейкоцитах. В обоих типах клеток это один и тот же фермент, но направления его действий различны.

Существуют и другие свидетельства того, что, по меньшей мере, некоторые направления эпигенетических модификаций могут быть объяснены взаимодействиями с длинными нкРНК. Джинни Ли с коллегами недавно проводила исследования длинных нкРНК, связанных с определенным комплексом белков. Этот комплекс под названием PRC2 вызывает репрессивные модификации на гистонах. PRC2 включает в себя несколько белков, и одним из них, взаимодействующим с длинными нкРНК, по всей видимости, является, EZH2. Исследователи обнаружили, что в эмбриональных стволовых клетках мышей комплекс PRC2 связан, без преувеличения, с тысячами разных молекул длинных нкРНК[134]. Эти длинные нкРНК могут действовать подобно приманке. Они остаются привязанными к той области генома, где были продуцированы, и притягивают к себе репрессивные ферменты для подавления экспрессии генов.

Это происходит по той причине, что в комплексах репрессивных ферментов содержатся белки, подобные EZH2, которые способны связываться с ДНК.

Ученые любят выстраивать теории, и одна из них, весьма привлекательная, была предложена и для длинных нкРНК. Выдвигалась гипотеза, что они связываются с областями, с которых транскрибируются, и подавляют экспрессию генов на этой же самой хромосоме. Но если мы вернемся к нашей аналогии, с которой начиналась эта глава, то должны будем признать, что уже построили маленький симпатичный домик и нагромоздили на его крышу довольно много мусора.

Есть такое примечательное семейство генов, которые называются генами НОХ. Когда у плодовых мушек эти гены мутируют, то в результате появляются невероятные фенотипы, например с лапками, растущими на голове[135]. Одна из длинных нкРНК под названием HOTAIR регулирует область генов, известную как пучок НОХ-D. Подобно длинной нкРНК, которую исследовала Джинни Ли, HOTAIR связывается с комплексом PRC2 и создает хроматиновый регион, отмеченный репрессивными гистоновыми модификациями. Но HOTAIR не транскрибируется с позиции НОХ-D на хромосоме 12. На самом деле она кодируется в другом пучке генов, называемом НОХ-С, на хромосоме 2[136]. И никому не известно, как и почему HOTAIR связывается с позицией HOX-D.