3 мая 1759 г. войска выступили на запад, к рекам Нетце и Варте. К концу месяца армия заняла Познань, Усцы, Накель, полностью соединившись к 18 мая в Познани. Армии Салтыкова, насчитывавшей 40 тысяч человек и шедшей к Одеру на соединение с австрийским корпусом генерала Лаудона, преградил путь 28-тысячный прусский корпус генерала Веделя, который 12 июля атаковал русские позиции у Пальцига. Прусской линейной тактике Салтыков противопоставил глубокоэшелонированную оборону. Пехота неприятеля четырежды атаковала русские позиции, потеряв в этих атаках свыше 4 тысяч человек. Урон русских составил около тысячи убитых. «Таким образом, — писал в отчете Салтыков, — гордый неприятель по пятичасовой наижесточайшей баталии совершенно разбит, прогнан и побежден. Ревность, храбрость и мужество всего генералитета и неустрашимость воинства, особливо послушание оного, довольно описать не могу, одним словом, похвальный и беспримерный поступок солдатства всех иностранных волонтеров в изумление привел».
После сражения под Пальцигом русская армия заняла Франкфурт-на-Одере и соединилась с 18-тысячным корпусом австрийцев генерала Лаудона. Фридрих II опасался движения русских войск к Берлину. В конце июля его войска переправились на правый берег Одера и зашли в тыл русско-австрийской армии. Русскому командующему пришлось, как и при Цорндорфе, разворачивать фронт армии. 1 августа в одиннадцать часов утра прусская армия атаковала заранее укрепленную позицию русско-австрийских войск. Фридрих II сбил первые две линии обороняющихся, захватив около 70 орудий, но атака его захлебнулась, причем погибла практически вся кавалерия Зейдлица. Войска Панина, Румянцева и Лаудона ударили во фронт и фланг неприятеля и опрокинули его, а кавалерия Румянцева полностью завершила разгром бегущего противника. Фридрих II писал на следующий день после сражения: «От армии в 48 тысяч человек у меня в эту минуту не остается и трех. Все бежит, и у меня нет больше власти над войском…» Король потерял в Кунерсдорфском сражении почти две трети своей армии. Победителям досталось 28 знамен и штандартов, 172 орудия, более 10 тысяч ружей, много снаряжения и припасов. В этой битве Салтыков проявил себя самым блестящим образом, показав твердость, решительность и военный талант, а сражение вошло в историю русского оружия как одна из самых ярких побед. 18 августа императрица наградила главнокомандующего чином генерал-фельдмаршала.
При обсуждении плана военной кампании на 1760 г. Салтыков предлагал овладеть Данцигом и Кельбергом в Померании, но Конференция решила послать войска в Силезию, в помощь австрийцам. Положение Салтыкова осложнялось еще тем, что союзники не уведомляли его ни о передвижениях армии Фридриха II, ни о своих собственных. В конце июня фельдмаршал с 60-тысячным войском и провиантом на два месяца выступил из Познани к Бреславлю, куда направились и австрийцы Лаудона. Однако Фридрих II разбил Лаудона при Лигнице. Хотя австрийцы и имели трехкратное превосходство над противником, они опрометчиво зашли в самую середину прусских войск и были наголову разбиты, потеряв 4 тысячи ранеными и убитыми и 82 орудия. Салтыков вынужден был отвести армию к Бернштадту, где она простояла до 2 сентября. В августе главнокомандующий заболел и 1 сентября сдал командование Фермору. Сам же некоторое время оставался при армии, но ни во что уже не вмешивался, а 19 октября уехал в Познань и затем в Санкт-Петербург, где принял участие в составлении плана военной кампании, которая впоследствии завершилась взятием Берлина, хотя это имело скорее политическое, чем военно-стратегическое значение.
В январе 1762 г. император Петр III вновь назначил Салтыкова главнокомандующим, но военные действия против Пруссии закончились, и в августе фельдмаршал вернулся из армии в столицу.
Екатерина II в день своей коронации наградила Петра Семеновича шпагой с бриллиантами и удостоила звания генерал-адъютанта и сенатора, а 15 мая 1763 г. назначила главнокомандующим в Москву. Приступив к исполнению своих новых обязанностей, Салтыков вскоре убедился, что в Москве на первое место выдвинулась борьба с преступностью. В его распоряжении были все войска, расквартированные в Москве и губернии, ему же подчинялась полиция, в то время, впрочем, довольно малочисленная. В начале екатерининского царствования должность генерал-губернатора, гам, где опа сохранилась, например в Москве, стала приобретать черты должности царского наместника.