Еще в 65 г. до н. э. легат Помпея Люций Афраний, который прославился во время войны с Серторием, вторгся в Северную Сирию и усмирил царька Таркомдимота, утвердившегося в горах Аман на северо-западе страны. Затем Помпей направил в Сирию своего квестора Марка Эмилия Скавра. Там уже находились Лоллий и Метелл Непот, которые были легатами Помпея во время войны с пиратами. Теперь они перешли под командование Скавра. Скавр двинулся на Дамаск и отнял его у набатейского царя. Этими действиями были подготовлены условия для прихода в Сирию самого Помпея. И в 64 г. до н. э. Помпей с армией пришел в эту страну. Антиох XIII попытался получить у Помпея подтверждение своего царского достоинства, но Помпей счел его креатурой Лукулла и отказал ему. Не видя никакой возможности сопротивления, Антиох бежал все к тому же Сапсикераму. Однако тому он уже не был нужен, и его убили. С Антиохом XIII сошел со сцены последний представитель династии Селевкидов. Теперь у Помпея были окончательно развязаны руки, и он объявил Сирию римской провинцией.
Но объявить Сирию провинцией еще не означало урегулировать положение в этой стране. В течение 64–63 гг. до н. э. Помпей и занимался ее преобразованием. Большая часть Сирии действительно стала провинцией. Приобретенная при последних Селевкидах независимость приморских городов была ликвидирована, их подчинили римской власти. Некоторые мелкие государства были уничтожены, другие Помпей решил сохранить, но взять под жесткий римский контроль. Так, было сохранено государство Таркондимота в северной части сирийского побережья и прибрежных горах. На юге, в горах Ливана, была сохранена якобы независимая Итурея. Но независимость всех этих царств, как и в Малой Азии, была призрачной.
Помпей не ограничился урегулированием положения в Сирии. В это время к югу от нее в Иудее шла борьба между братьями Аристобулом и Гирканом. Гиркан, которому помогал набатейский царь Арета, осадил Иерусалим, в котором заперся Аристобул. Тогда Аристобул обратился за помощью к Скавру, который в то время действовал в Сирии. Он просто подкупил его, и тот потребовал от Ареты очистить Иудею. Арета, уже потеряв Дамаск, не решился спорить с римским командиром и отступил, а Аристобул нагнал его и разбил. Но в дело вмешался Помпей, к тому времени прибывший в Сирию. Оба брата добивались его благосклонности, но Помпей решил встать на сторону Гиркана. Тот и по характеру был гораздо менее энергичным и способным, чем его брат, да к тому же Аристобул слишком уж возвысился после победы над Аретой. Аристобул попытался лично убедить Помпея изменить позицию, но добился только собственного ареста, после чего римская армия подошла к Иерусалиму. Сторонники Гиркана сумели настоять на открытии ему ворот, но их противники укрепились в храме и не собирались сдаваться. Осада храма продолжалась больше двух месяцев. В конце концов римляне ворвались в храм. Многие его защитники пали в бою, причем их убийцами были не только римляне, но и соотечественники — сторонники Гиркана. Помпей торжественно вошел в захваченный храм и вступил в Святое Святых, особое помещение в храме, где, по преданию, обитал сам Бог и куда входить мог только первосвященник, да и то лишь вдень Пасхи. Помпей передал власть Гиркану. При этом у Иудеи были отняты многие города, особенно приморские, и включены в провинцию Сирию. Отныне правитель Иудеи превратился в римскую марионетку и должен был все свои действия согласовывать с наместником Сирии.
Помпей решил добиться подчинения Набатеи. Но в это время он получил известия о событиях на Боспоре. Там против отца восстал сын Митридата Фарнак, поддержанный армией. Попытки подавить мятеж или договориться с Фарнаком не удались, и вскоре Митридат был окружен в собственном дворце на горе в центре Пантикапея, столицы Боспора. Не желая попасть живым в руки мятежного сына, он решил покончить с собой, приняв яд. Но яд не подействовал на крепкий организм царя, и тогда он попросил некоего Битоита, командира галльских наемников, заколоть его. Тот выполнил просьбу Митридата. Узнав обо всем этом, Помпей тотчас покинул Иудею и направился в Малую Азию. Там в Синопе, бывшей столице Понта, он встретился с послами Фарнака, который просил его либо отдать ему все бывшее царство отца, либо по крайней мере Боспорское царство. Помпей согласился на последнее. Самого Митридата Помпей пышно похоронил в царской гробнице.