В Кейптауне Ливингстон закупил все необходимое для путешествия и отправился к месту своего назначения – в Куруман в Южной Африке. Здесь миссионер построил хижину, в которой произносил проповеди. С успехом занимался изучением местного языка, а однажды отправился в одну из деревень, жители которой отравили какого-то белого. Он не побоялся принять здесь пищу и уснуть в доме вождя. Туземцы поняли, что миссионер пришел к ним с открытым сердцем. Так Ливингстон сумел завоевать их доверие.
В Курумане Давид познакомился с дочерью одного из своих приятелей-миссионеров, Мэри Моффет. Она отличалась ровным, дружелюбным характером и учила ребятишек в местной школе. Год спустя, 2 января 184 г., они поженились и отправились в повозке, запряженной волами, к новому месту назначения Ливингстона, в Маботсе.
Мэри родилась в Африке, поэтому быстро сумела наладить хозяйство. Молодая женщина сама делала масло, свечи и мыло. Кроме того, она организовала школу. Однако хижину из кирпича-сырца в Маботсе вскоре пришлось покинуть ради нового назначения в Колобенге, находящегося еще дальше на севере.
Семья вела очень простой, патриархальный образ жизни. Каждый выполнял свои обязанности: Ливингстон проводил богослужения, Мэри учила детей. Вместе они выполняли разные обязанности по хозяйству: она готовила, шила, убирала, доила коров; он пахал землю, занимался кузнечным ремеслом. Вскоре в домике зазвенели детские голоса. Детей было четверо – Роберт, Агнес, Томас и Уильям Освелл. Давид добился определенных успехов на миссионерском поприще: ему удалось обратить в христианство местного вождя Сечеле и его приближенных.
Время от времени миссионеру по роду своей деятельности приходилось совершать поездки по стране. В 1849 г. вместе с Мэри и детьми он отправился в путь через пустыню Калахари. Семья едва не погибла от жажды, но это не отвратило отца семейства от путешествий. Более того, со временем его стали привлекать путешествия ради открытия новых территорий. Каждый зимний сезон, благоприятный для этого, Давид стал использовать для исследований. Основное занятие постепенно стало отступать на задний план, и главной целью жизни для него стали географические исследования. В то же время глубоко религиозный Ливингстон оставался горячим поборником христианизации африканцев, считая, что именно это сделает их более цивилизованными, убережет от ужасов работорговли и, конечно, спасет их души.
Церковное начальство не было довольно тем, что миссионер много времени тратит на путешествия, врачебную практику и просветительство. Однако его открытый нрав, дружелюбие, стремление помочь быстро находили отклик в сердцах африканцев. Они платили своему пастырю горячей привязанностью и полным доверием. А этого часто и не могли добиться миссионеры, чье время и силы в основном были направлены на произнесение проповедей.
С 1849 по 1852 г. Ливингстон, с точки зрения географических открытий, сумел сделать очень много, осуществив первый «прорыв» далеко в глубь Южной Африки. Им была обследована значительная часть пустыни Калахари, открыто озеро-призрак Нгами, появляющееся только в сезон дождей (в наши дни оно превратилось в ряд мелких озер, а большая часть котловины высохла и заросла травой и кустарниками). Были обнаружены также связанные с озером реки Зугу, Теоге и Тамуналль. Во время экспедиции в землю вождя макалоло Себитуане стали известны р. Лиамбей и ее южный приток Чобе. Кроме того, Ливингстон побывал в верховьях Замбези, о которой в то время почти ничего не было известно.
Путешественник предположил, что по Замбези можно проникнуть в самое сердце материка. Кроме того, его интересовали и сухопутные пути через Африку. Поэтому миссионер решил предпринять масштабное путешествие. Мэри с детьми предстояло уехать в Англию, так как оставаться в Колобенге стало невозможно: время от времени потомки голландских поселенцев – буры, очень недовольные присутствием англичан вообще, а деятельностью Ливингстона в особенности, угрожали миссии. На этот раз (к счастью, во время отсутствия семьи) буры разграбили их дом и имущество, а также сожгли весь поселок при миссии.
Предполагалось, что разлука будет недолгой и экспедиция продлится два года. В апреле 1852 г. семья путешественника покинула Африку, уверенная, что все они скоро встретятся. Однако сам отец семейства, очевидно, отдавал себе отчет в опасности предприятия и вполне осознанно вступил на этот путь. Он писал: «Я продолжу путь через страну или погибну. Я твердо убежден, что на это есть Божья воля, и буду выполнять ее, чего бы мне это ни стоило».