Последние двадцать лет жизни Микеланджело мало занимался скульптурой и живописью. Глубокий старец, он на 45 лет пережил своего старшего современника Леонардо и на 44 года Рафаэля, который был моложе его. Один за другим умирали родственники, друзья, сверстники, а он продолжал жить – жить в новом и чуждом ему мире, когда у власти стояли совершенно иные люди, которым светская культура Возрождения была чужда. На склоне лет Микеланджело, не удовлетворенный окружавшей его действительностью, все помыслы сосредоточил на «вечных» вопросах бытия – жизни и смерти, любви и ненависти, добре и зле, человеческих страданиях и спасении своей души. Все более углубляясь в мир личных трагических переживаний, состарившийся мастер находит себя в лирике и архитектуре, которые более подходили для воплощения его возвышенных чувств, нежели скульптура и живопись. В эти годы он написал особенно много стихотворений, достигнув в своих поздних лирических творениях подлинно поэтических высот. Поэзия зрелого Микеланджело порою трудна для понимания, но ее неизменно отличает философская глубина мысли, изящная красота и пластическая выразительность слова.
В последние годы жизни мастер более всего занимался архитектурой. Специального архитектурного образования у Микеланджело не было, но к этой новой и трудной для него профессии он подошел с позиции скульптора. Недаром он утверждал, что «архитектурные члены зависят от членов тела. И кто не был или не является хорошим мастером фигуры, а также анатомии, тот не сможет это уразуметь…» Уже современники великого мастера полагали, что выдвинутые им архитектурные идеи «открывают новую главу в истории итальянского зодчества». Действительно, в своих архитектурных творениях Микеланджело решительно порвал с классическими канонами. Еще в 1520-е гг. им был создан проект Лауренцианы, первой публичной библиотеки в Западной Европе, все остальные архитектурные работы относятся к последнему периоду жизни мастера, когда в 1546 г. он был назначен главным архитектором собора Св. Петра. Другими крупными архитектурными работами Микеланджело было оформление Капитолийского холма, строительство церкви Сан Джованни и арки «Порта Пиа». В последней из этих работ Микеланджело смело порвал с традициями. Столь непохожая на римские триумфальные арки и средневековые ворота «Порта Пиа» соединяет в себе настолько необычные детали, что ей трудно подыскать близкую аналогию в античной и ренессансной архитектуре. Создав подобное творение, мастер словно в «последний раз бросил вызов классицистам всех времен и всех мастей».
Но как прирожденный скульптор, Микеланджело все же не мог полностью отказаться от камня. Страдая от старческой бессонницы, он брал среди ночи молот и резец и при свете свечи принимался за работу. Те немногие скульптуры, которые ваятель успел выполнить в последние годы жизни, раскрывают только одну тему – тему страданий и смерти Христа («Положение во гроб», «Оплакивание Христа»). Чем старее становился Микеланджело, тем чаще его посещали мысли о смерти. «Если жизнь нам нравится, то поскольку смерть есть дело рук того же мастера, она не должна нам не нравиться», – говорил он. Готовя себя к мудрому приятию неизбежного ухода, Микеланджело уже в 1547 г. приступил к выполнению скульптурной композиции «Положение во гроб» для собственной гробницы.
Самым последним скульптурным произведением Микеланджело и наиболее трагичным по своему замыслу является композиция «Пьета Ронданини», над которой он работал за неделю до смерти. Почувствовав недомогание во время работы, старый мастер был вынужден лечь в постель. 18 февраля 1564 г. его не стало. Незадолго до смерти он приказал уничтожить все находящиеся в доме рисунки, «чтобы никто не видел его упорных трудов и опытов». Точно так же много лет назад он уничтожил все этюды, наброски и картоны, созданные в процессе работы над росписью потолка Сикстинской капеллы.
По словам Бернини, будучи уже на смертном одре, Микеланджело сказал, что «он раскаивается в двух вещах: он не сделал для спасения своей души все то, что он обязан был сделать, и во-вторых, он должен умереть тогда, когда он только начал читать по слогам в своей профессии». Римляне не хотели отдавать тело великого мастера флорентийцам. Поэтому агенты Козимо Медичи похитили его ночью и под видом тюка с товаром доставили во Флоренцию. Прах прославленного скульптора и поныне покоится во флорентийской церкви Санта Кроче.