Двадцать лет прожил в этих развалинах святой Антоний в совершенном уединении, подвизаясь в посте и молитве и подвергая себя всевозможным лишениям. Только два раза в год некоторые из его друзей приходили к нему сюда и приносили ему хлеб, получая взамен сплетенные руками преподобного корзины. Суровая отшельническая жизнь, которую вел преподобный, проходила, однако, для него не без тревог и волнений. С одной стороны, великий подвижник нередко подвергался искушениям от демонов, наводивших на него страх и ужас разными чудовищными привидениями, а с другой его душу смущали собственные его помыслы об удовольствиях и наслаждениях, оставленных им в миру. Однажды в порыве глубокого уныния от осаждавших его мирских желаний он воскликнул: "Господи, что мне делать? Хочу спастись, но помыслы мешают мне", После этих слов преподобный вдруг увидел перед собой человека, который работал, а затем начал молиться, после же молитвы снова начал работать. Это видение вразумило Антония: он понял, что постоянный труд и молитва самое лучшее средство успокоить душу и очистить сердце от нечистых пожеланий. Увеличив свои труды и усилив молитву, он, наконец, настолько укрепился в духовной жизни, что ни демонские искушения, ни его собственные помыслы не тревожили его больше. Слава о необыкновенной жизни Антония, между тем, распространилась по всему Египту, и многие из христиан стали посещать его, а некоторые даже пожелали поселиться возле него, чтобы, под его руководством, вести такую же подвижническую жизнь. Антоний согласился принять на себя обязанность руководителя в отшельнической жизни, и вокруг него образовалось целое общество учеников-подвижников. Это была первая монашеская община (305 г.). Подробных правил относительно монашеской жизни Антоний не давал своим ученикам; но в общем виде он точно определял те требования, которые они должны были выполнять, чтобы достигнуть высшего нравственного совершенства. Так, он словом и примером собственной жизни заповедовал им: полное отречение от всех земных благ, совершенную преданность воле Божией, молитву, уединенные размышления о Боге и мире духовном, телесный труд и проч. Через шесть лет (312 г.) после основания монашеской общины преподобный Антоний, обеспокоенный множеством посетителей, удалился из развалин крепости в так называемую внутреннюю пустыню, отстоявшую на три дня пути к востоку от места его последних подвигов, и поселился в одной горной пещере. Только иногда приходил он к оставленной им братии для назидания и укрепления их в духовной жизни. Но народ нашел его и в новом уединении, тем более, что Господь сподобил великого подвижника дара чудотворения и прозрения. Люди всех сословий, богатые и бедные, знатные и незнатные, приходили к нему в пустыню, одни - чтобы видеть святого мужа, другие - чтобы получить от него совет, утешение или исцеление. Приходили к нему даже языческие ученые, привлеченные его славой, и вступали с ним в споры о вере. Антоний, глубоко изучивший человеческую природу и уединенными размышлениями достигший полного христианского ведения, своими простыми безыскусственными рассуждениями всегда одерживал над ними верх. Слава Антония была так велика, что даже сам император Константин обращался к нему с письмом, в котором называл его отцом и убеждал писать ему о нуждах. Но Антоний, порвавший все связи с миром, не хотел было даже принять письма и, только по убеждению братии, принял и написал ответное письмо, в котором, верный самому себе, хваля благочестие царя, советовал ему не превозноситься царским званием, так как цари земные имеют над собою Царя небесного, Иисуса Христа. В течение своей долговременной отшельнической жизни преподобный Антоний только два раза оставлял свою пустыню и появлялся в мире. В первый раз он приходил в Александрию в 311 году, во время гонения Максимина, чтобы ободрить и утешить страдальцев за веру, а во второй раз - тоже в Александрию в 351 году, чтобы поддержать православных в борьбе с арианами. В последний раз появление в шумном городе уважаемого столетнего пустынника было особенно благодетельно для Церкви; в несколько дней он обратил ко Христу значительное число язычников и еретиков.
В глубокой старости преп. Антоний встретил во внутренней пустыне преп. Павла Фивейского, раньше него начавшего подвижническую жизнь и, до встречи с ним, не видевшего человеческого лица. Кончина этого праведника относится к 314 году. Преп. Антоний похоронил его в мантии, полученной от ревнителя православия святителя Афанасия Александрийского. Преп. Антоний преставился в 356 году, прожив в пустыне около 85 лет.