Первым поводом гонения на Афанасия послужил его решительный отказ принять Ария в общение Александрийской Церкви (Созомен
II, 18; ср. Сократ I, 27). В борьбе с Афанасием к арианам примкнули мелетиане. Афанасия обвиняли в неправильном занятии Александрийской кафедры. Мелетианские епископы возводили на Афанасия жалобы в том, что он наложил на египтян особую подать одеждами в пользу Александрийской Церкви и посылал деньги мятежнику Филумелу. Сначала (в конце 331 г. пред императором Константином в Никомидии) Афанасию удалось оправдаться, потом к новому обвинению в достижении епископского престола путем насилий присоединились другие: а) обвинение Афанасия в отсечении руки у Мелетианского епископа Арсения и б) жалобы Исихира, обвинявшего Афанасиевского пресвитера Макария в кощунстве во храме. По этим делам, Константин назначил Кесарийский Собор, Афанасий не явился туда. Тогда это дело рассмотрели Тирский и Иерусалимский Соборы 335 г. Они осудили Афанасия. Недовольный, он явился к царю. Однако, царь утвердил постановление Собора, и Афанасий должен был отправиться в изгнание, в Галлию, 7-го ноября 335 г. (по другому счислению в начале 336 г.) (Сократ I, 27-35; Созомен 11, 22-23, 25, 28, 30; Феодорит 1,26-31).Арианский спор, который был при Константине лишь восточным спором, — по смерти его становится событием всей Церкви. Перемена в управлении дала возможность изгнанникам, — в том числе и Афанасию, — возвратиться на свои кафедры, и в течение первых лет, пока не было междоусобий, в Церкви царил мир — покой. Однако, епископ Никомидийский Евсевий не дремал и работал в пользу ариан. Если уже такому человеку, как Константин Великий, трудно было избавиться от происков придворного епископа, тем более Констанцию, во всем уступавшему отцу, кроме страстности в борьбе. Уже в 339 году, Афанасий был вторично лишен кафедры и бежал в изгнание в Рим, когда его преемник Григорий был водворен на кафедру военной силою. Павел Конст. был также лишен кафедры, его место занял Евсевий Никомидийский. Однако, скоро обнаружилось, что, достигнутая при Константине Великом, победа Евсевия на восточных Соборах далеко не означала еще победы в целом царстве. Конечно, внешнего противодействия не было, но это лишь благодаря единовластительству императора, освободителя Церкви. А теперь, после смерти Константина Великого, религиозный вопрос стал в зависимость от политического, ближайшим образом — от положения разделенных половин империи. Запад, подчиненный политически Константину II и Констансу, а с 340-го г. — только последнему, — сделался оплотом никеизма, особенно Рим.
Епископ Юлий Римский оказывает дружеское внимание восточным изгнанникам — Афанасию, Маркеллу и Павлу, и Римский Собор, на который также были приглашены и евсевиане, — но напрасно, — осенью 340 г. высказал решительный протест против лишения их кафедры. Что и Маркелл нашел также защитников в Риме, это объясняется, с одной стороны, некоторым изменением в его исповедании, а с другой, — склонностью Рима всегда подчеркивать Божественность Христа и единосущие, даже более, — склонность к модализму и известное сродство с Новацианом (Так, например, говорят историки Гарнак и Мёллер). Но это сообщничество в участии Афанасия и Маркелла дало врагам первого новое оружие и для него не прошло бесследно. В то время как Запад выражал свою солидарность с Никейскою формулой и поборниками её, на Востоке не только отказывались от никейцев, но, пользуясь тем что новый император отнюдь не связан с Никейским Собором и его деяниями, то есть, прежде всего, с его символом, — сделали шаг к созданию новых формул и символов. Начался жаркий спор за достоинство Никейского символа, который в особенности создал напряженные отношения между церковным Востоком и Западом.