После смерти Андроника III в 1341 г. его старшему сыну, новому императору, Иоанну V, минуло едва одиннадцать лет. Вокруг трона несовершеннолетнего государя за обладание влиянием и властью возгорелась долгая, гибельная для и без того ослабевшей империи междоусобная война, главную роль в которой играл Иоанн Кантакузен. Против него создалась сильная партия из вдовы покойного императора Анны Савойской, объявленной правительницей, ее сторонника, бывшего ставленника Кантакузена, алчного и властолюбивого Апокавка, получившего главную власть, патриарха и некоторых других лиц. Характерной чертой междоусобной распри XIV века является участие в ней, то на одной, то на другой стороне, иноземных народов, преследовавших свои политические цели, а именно сербов, болгар и особенно турок, сельджуков и османов. Уже несколько месяцев спустя после смерти Андроника III Кантакузен в одном из городов Фракии провозгласил себя императором (Иоанн VI). Вскоре после этого в Константинополе было устроено торжественное коронование Иоанна V Палеолога. В империи появилось два императора. Кантакузен, нашедший сильную опору в турках (за одного османского султана Кантакузен выдал замуж даже свою дочь), одержал верх. Главный его соперник Апокавк был в это время убит в Константинополе. Как бы дополнением к упомянутой церемонии провозглашения послужила коронация Кантакузена, совершенная в Адрианополе Иерусалимским патриархом, который возложил на голову нового императора золотую корону. После этого столица открыла ему ворота. Правительница Анна Савойская должна была уступить, и Кантакузен был признан императором наравне с Иоанном Палеологом. Вскоре последовала новая коронация Кантакузена, дочь которого Елена была выдана замуж за юного Палеолога. Честолюбивые замыслы Кантакузена исполнились.
В том же году (1347), когда столица открыла ворота Кантакузену, в Риме на короткое время во главе правления встал знаменитый мечтатель, увлеченный воспоминаниями о былой славе Римской республики, трибун Кола ди Риенцо, к которому Кантакузен отправил посольство с поздравительным письмом по случаю достижения им власти над Римом.
Бурное правление Кантакузена, во время которого Иоанн Палеолог был отодвинут на задний план, протекало в тесной связи с международными отношениями эпохи, о чем речь будет ниже. В своей же личной политике Кантакузен стремился к полному устранению Палеолога; он провозгласил своего сына императором, объявил его соправителем и наследником и запретил поминать имя Иоанна Палеолога в церквах и на общественных торжествах. Однако, влияние Кантакузена в населении все более и более ослабевало; последний удар его популярности был нанесен фактом утверждения турок в Европе. Иоанн Палеолог, при содействии генуэзцев, в конце 1354 г. вступил в Константинополь. Кантакузен вынужден был отречься от престола, после чего он постригся в монахи под именем Иоасафа и провел последнюю часть своей жизни за составлением своих интересных мемуаров. В одной из греческих рукописей Парижской Национальной Библиотеки сохранились две интересных миниатюры с изображением Кантакузена; на второй из них Кантакузен, одетый в свой императорский наряд, представлен рядом со своим же изображением в монашеском одеянии. Сын его также отрекся от престола.
Сделавшийся, наконец, единодержавным императором, Иоанн V Палеолог получил, особенно после опустошений междоусобной войны и внешних неудач, весьма жалкое наследство. «Несколько островов, – по словам проф. Флоринского, – и одна провинция (Фракия), вконец разоренная и обезлюдевшая, в одном конце которой, у самой столицы, гнездились хищные генуэзцы, а с другого поднимался могущественный турецкий колосс: вот та империя, которой ему приходилось править».
Но этим семейные злоключения Иоанна V не кончились. Он разошелся со своим старшим сыном Андроником, который в 1376 г., при помощи генуэзцев, низложил отца, короновался как Андроник IV (1376–1379) и сделал соимператором своего сына Иоанна. Престарелый Иоанн V и его любимый сын и будущий император Мануил были посажены в темницу. Однако, в 1379 г. Иоанну V удалось бежать из заключения и, при помощи турок, снова вернуть себе трон. Между отцом и Андроником состоялось соглашение, продолжавшееся до смерти последнего (в 1385 г.). После этого Иоанн V, минуя своего внука, упомянутого Иоанна, короновал соимператором своего сына Мануила.