В то время как орденские дипломаты прилагали все усилия к объединению сил государей Запада против общего врага – османов, – корабли родосских рыцарей захватывали все новые мусульманские суда и регулярно наносили удары по вражескому побережью. Наиболее успешными оказались две операции иоаннитов, пришедшиеся на 1507 и на 1510 гг. Первой из них был захват иоаннитами в 1507 г. крупнейшего корабля и гордости египетского флота «Моргабины», имевшего на борту множество знатных пассажиров и дорогих товаров, вскоре после отплытия мамелюкского судна с Крита. Захватив «Моргабину», рыцари Родоса перестроили ее и переименовали в «Санта Марию». Она стала крупнейшим кораблем иоаннитских военно-морских сил, вошедшим в историю как «Большая Каракка». Второй операцией было неожиданное нападение двух орденских эскадр, одной из которых командовал Филипп Вилье де л’Иль-Адан, а другой – Андре д’Амараль, на порт Александретту, где стояло несколько десятков египетских судов, груженных лесом. Иоанниты захватили 10 больших египетских торговых судов и четыре военные галеры и благополучно вернулись на Родос с захваченными кораблями, грузами и большим количеством пленных.
В 1512 г. умер Эмери д’Амбуаз. Великим Магистром был избран Ги де Бланшфор. Впрочем, новый гроссмейстер, находившийся в момент своего избрания во французских владениях ордена, умер по пути из Франции на Родос от неизвестной болезни, так и не вступив в должность. Вместо него был избран итальянец Фабрицио дель Каретто. В период его правления на Родосе турки стали сильны, как никогда. Их султаном стал Селим I, сын Баязида II. В 1514 г. Селим победил шаха Персии. В 1516 г. турки завладели всей Сирией, а в 1517 г. завоевали Египет.
Угроза Родосу все возрастала. Фабрицио дель Каретто форсировал фортификационные работы на острове. Одновременно он направил в Европу в качестве своего полномочного дипломатического представителя Филиппа Вилье де л’Иль-Адана. Несмотря на все настоятельные просьбы орденского дипломата о помощи, папа и доблестный французский «король-рыцарь» Франциск I, занятые борьбой с римско-германским императором и королем Испании Карлом V Габсбургом в Италии, смогли предоставить рыцарям Родоса лишь незначительную помощь людьми и военными материалами. Селим, наряду со своим султанским титулом принявший духовный титул «халифа ислама» (духовного главы всех мусульман), в 1519 г. подчинил свой власти весь Аравийский полуостров. Казалось, что для Родоса настал последний час. Однако падишах Селим скончался в 1520 г. На престол в Стамбуле взошел его сын, Сулейман Великолепный, или Кануни (Законодатель). Через год умер и Фабрицио дель Каретто. Великим Магистром был избран Филипп Вилье де л’Иль-Адан.
29 августа 1521 г. Сулейман овладел Белградом – «вратами в Среднюю Европу» – и обратил свои взоры на Родос, поскольку гарнизон и флот родосских рыцарей преграждали туркам беспрепятственное морское сообщение с Сирией и Египтом. Сложившаяся к тому времени международная военно-политическая обстановка в Западной Европе была как никогда неблагоприятной для иоаннитов. Император Карл V Габсбург и Франциск I Французский намертво вцепились друг в друга в смертельной схватке, в которую были вовлечены и более мелкие властители европейских государств. Эта война не только делала невозможным присылку с Запада военной помощи на Родос, но и не позволяла большинству членов ордена прибыть из Европы на остров, чтобы принять участие в его обороне. Венеция не желала портить сложившиеся у нее с турками мирные отношения, приносившие ей огромные доходы от торговли с Востоком.