Вернувшись в Испанию, Нин установил связь с местными троцкистами и примкнул к испанской секции Левой оппозиции. Именно на начало 30-х годов приходятся наиболее интенсивные контакты между Нином и Троцким, также высланным из СССР. Но в 1933 году эти контакты прерываются. Дело в том, что Нин и многие его испанские сторонники осудили тактику энтризма, которую Троцкий проповедовал в первой половине 30-х годов в отношении социал-демократических партий. Нин отказался следовать рекомендациям Троцкого, предлагавшего своим сторонникам в Испании вступить в ИСРП и в ее рядах организовать стойкое марксистское и революционное течение. Большая часть движения «Испанская коммунистическая левая», созданного еще в 1932 году, поддержала Нина в данном вопросе. Многие испанские левые коммунисты также приняли предложение Нина прекратить перманентную конфронтацию с промосковской КПИ и во имя достижения единства рабочего движения вступить в союз и с КПИ, и с ИСРП, сохранив при этом организационную самостоятельность.
После разрыва с Троцким Нин и его коллеги отказались примкнуть к его «Движению за IV Интернационал» и сделали выбор в пользу создания независимой левой, свободной от влияния бюрократизма, сталинизма и социал-реформизма партии. При этом Нин настаивал на том, чтобы в идейном плане новая рабочая партия стояла на твердых марксистских позициях. В итоге осенью 1935 года на базе действующего, главным образом, в Каталонии Рабоче-крестьянского блока и «Испанской коммунистической левой» возникла ПОУМ, а Нин был избран членом Исполкома новой партии. Большая часть последовательных сторонников Троцкого решила примкнуть к Нину, поскольку программа ПОУМ, на их взгляд, была близка к троцкистской идеологии. Однако подписание в 1935 году руководством ПОУМ предвыборного пакта Народного фронта привело к разрыву между последовательными троцкистами и большей частью партии. Троцкий заявил, что Нин и его соратники «предали пролетариат в интересах альянса с буржуазией», после чего его сторонники начали выходить из партии. Но выход троцкистов из ПОУМ не сблизил партию с КПИ — коммунисты в своей прессе называли ПОУМ не иначе, как «врагом Народного фронта» и противником СССР. Возмущало испанских коммунистов и то, что Нин, несмотря на серьезные идейно-политические разногласия с Троцким, публично осудил Московские процессы и даже обратился к правительству Республики с предложением предоставить Троцкому политическое убежище в Испании, конкретно — в Каталонии.
В самом начале гражданской войны путчистами был казнен лидер ПОУМ Хоакин Марин, после чего Нин был избран политическим секретарем партии. А поскольку с первых же дней войны руководство ПОУМ заявило о полной лояльности республиканскому правительству и призвало членов партии вступать добровольцами в вооруженные силы, лидеры ПОУМ получили приглашение принять участие в военно-политических органах республиканцев. Сам Нин по квоте партии в середине 1936 года вошел в Центральный комитет антифашистских милиций Каталонии и активно участвовал в обороне Барселоны, а после образования автономного правительства Каталонии занял в нем пост министра юстиции. На этом важнейшем посту Нин показал себя толковым администратором. При нем в Каталонии успешно боролись с дезертирами и мародерами, милиция помогала властям осуществлять программу революционных преобразований, органы правопорядка неплохо боролись с франкистской агентурой.
Но в то же время Нин и другие лидеры ПОУМ отвергли предложение Коминтерна об укреплении Народного фронта и взяли курс на осуществление социалистической революции, создание рабоче-крестьянского правительства, передачу предприятий рабочим, замену армии милицией, а государственных учреждений — Советами. Кроме того, Нин и его сторонники не раз вступали в открытое противостояние с коммунистами и советскими представителями в Испании, стремящимися установить собственные порядки в Каталонии. А весной 1937 года в поумовской прессе появилось немало материалов, где осторожно, но принципиально подвергалась сомнению дееспособность ИСРП и КПИ, выражалось неприятие процессов бюрократизации республиканской армии и госаппарата. Некоторые из этих публикаций принадлежали перу Нина, который все более жестко полемизировал с социалистами и коммунистами.
В условиях гражданской войны политическая программа ПОУМ и ее конфронтация с коммунистами были теми факторами, которые могли привести к поражению республиканское правительство Испании. Безусловно, это обстоятельство беспокоило как руководство СССР, так и советских представителей в Испании, посылавших в Москву тревожные сообщения. Так, 22 февраля 1937 года представитель НКВД в Испании Александр Орлов («Швед») направил в Центр доклад, в котором говорилось: