В 1939 году Булгаков заболел. Будучи врачом, Михаил Афанасьевич сразу сам поставил себе диагноз – тот же, что был у его отца – злокачественный нефросклероз.
«Имей в виду, я буду очень тяжело умирать, – дай мне клятву, что ты не отдашь меня в больницу, а я умру у тебя на руках», – сказал он жене. И она исполнила его просьбу. Хотя пришлось ей неимоверно трудно: сначала Михаил Афанасьевич ослеп, потом начались провалы в памяти и страшные боли, от которых он кричал и терял сознание, а приходя в себя – просил, чтобы она «взяла у Евгения револьвер», имея в виду Шиловского и вспоминая тот самый револьвер, из которого Евгений Александрович когда-то чуть не застрелил его, Булгакова… Мечтая теперь покончить с собой выстрелом из этого револьвера. А Елена Сергеевна несмотря ни на что надеялась на его выздоровление. Надеялась, что они еще побудут вместе.
Ольга Бокшанская посетила сестру и зятя в конце декабря 1939 года и в письме к матери так рисовала обстановку дома: «…Мака-то ничего, держится оживленно, но Люся страшно изменилась: хоть и хорошенькая, в подтянутом виде, но в глазах такой трепет, такая грусть и столько выражается внутреннего напряжения, что на нее страшно смотреть. Бедняжка, конечно, когда приходят навещать Маку, он оживляется, но самые его черные минуты она одна переносит, и все его мрачные предчувствия она выслушивает, и, выслушав, все время находится в напряженнейшем желании бороться за его жизнь. «Я его не отдам, – говорит она, – я его вырву для жизни». Она любит его так сильно, что это не похоже на обычное понятие любви между супругами, прожившими уже не мало годов вместе…»
Когда Михаил Афанасьевич уже не мог писать, Елена Сергеевна вела дневник за него.
4 марта 1940 года она записала последние слова мужа: «Я хотел служить народу… Я хотел жить в своем углу… Я никому не делал зла…»
9 марта у больного началась агония. «Он дал мне понять, что ему что-то нужно, что он чего-то хочет от меня, – вспоминала Елена Сергеевна. – Я предлагала ему лекарство, питье – лимонный сок, но поняла ясно, что не в этом дело. Тогда я догадалась и спросила: «Твои вещи?» Он кивнул с таким видом, что и «да» и «нет». Я сказала: «Мастер и Маргарита»? Он, страшно обрадованный, сделал мне знак головой, что «да, это». И выдавил из себя два слова: «Чтобы знали, чтобы знали».
Михаил Афанасьевич Булгаков скончался 10 марта в 16 часов 39 минут. «Когда он уже умер, – рассказывала Елена Сергеевна, – глаза его вдруг широко открылись – и свет, свет лился из них. Он смотрел прямо и вверх перед собой – и видел, видел что-то, я уверена (и все, кто был здесь, подтверждали потом это). Это было прекрасно».