Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Вот почему поиск новых подходов к медикаментозному лечению вызывает такой большой интерес. Вот почему так важно все больше узнавать о мусорной ДНК. Используя длинные некодирующие РНК или малые РНК, теоретически возможно избирательно воздействовать на биологические пути, на которые нельзя повлиять с помощью традиционных препаратов, где основой служат малые молекулы или антитела. И неважно, что мишени воздействия таятся внутри клеток и имеют обширные плоские поверхности. Неважно, что нам понадобится — усиливать экспрессию или менять особенности функционирования белка или гена. Можно применить этот новый подход для работы с любым типом клеточных мишеней.

Теоретически.

В том-то и дело. Теоретически. Идеи встречаются часто, а вот их успешное воплощение — куда реже. Так что имеет смысл хорошенько разобраться в реальном положении вещей, прежде чем все мы начнем вкладывать свои сбережения в какую-нибудь новомодную биотехнологическую компанию, орудующую в этой сфере. Уже сейчас здесь происходит очень много всего², поэтому сосредоточимся на некоторых наиболее выдающихся примерах.

Печень вырабатывает белок, отвечающий за распространение по организму ряда других молекул. Во всем мире живет около 50 тысяч человек, унаследовавших мутацию гена, кодирующего этот белок. Собственно, встречается масса разновидностей такой мутации, но все они, судя по всему, дают схожий эффект — изменяют особенности функционирования белка, да так, что он начинает служить переносчиком не тех молекул[74]^,3.

Когда такое происходит, в тканях постепенно скапливаются отложения, состоящие из смеси нормального и мутантного белка. Больные страдают от целого ряда симптомов — в зависимости от того, какие ткани затронуты. Примерно в 80% известных случаев сильнее всего затронуто сердце, что приводит к потенциально летальным сердечным дефектам. В остальных 20% случаев отложения часто скапливаются в нервах и спинном мозге. Это может приводить к нарушению функционирования самых разных органов — в частности, к возникновению аномальных и болезненных реакций на слабые раздражители.

Компания Alnylam создала на основе малой РНК, прикрепленной к молекулам из группы сахаров, средство, которое можно вводить пациентам при помощи инъекций. Малая РНК связывается с нетранслируемой областью на конце информационной РНК, кодирующей белок, который мутирует при данном заболевании. Это обрекает данную информационную РНК на уничтожение.

В 2013 году компания обнародовала сведения о второй стадии клинических испытаний своего препарата. После введения средства у пациентов наблюдалось резкое падение уровня циркуляции мутантной и нормальной версий белка, причем этот пониженный уровень долгое время оставался неизменным⁴. Обнадеживает. Но пока нельзя считать, что новое средство исцеляет от данной болезни. Есть предположения, что такое резкое снижение уровня циркуляции белка приведет к тому, что отложения в тканях будут накапливаться медленнее, что должно привести по крайней мере к замедлению развития заболевания. Но мы пока не знаем, так ли это на самом деле. Требуются более масштабные испытания, в ходе которых будут отслеживаться реальные симптомы и реальное развитие болезни. Только если окажется, что новое лекарство влияет и на то, и на другое, препарат можно будет считать эффективным.

Еще одна компания, Mirna Therapeutics, создала малую РНК, которая подражает действию другой, играющей важную роль в онкологических процессах. Эндогенная малая РНК, естественным путем вырабатываемая в организме, подавляет развитие злокачественных опухолей. Ее функция состоит в том, чтобы сдерживать размножение клеток. Она добивается этого, ослабляя экспрессию по меньшей мере 20 других генов, пытающихся заставить клетку делиться. Экспрессия этой малой РНК часто ослаблена у больных раком (или вообще сведена к нулю), что снимает тормоза с процессов клеточного деления. Исследователи надеются, что при введении аналога этой РНК в клетки больных удастся восстановить нормальную картину генетической регуляции, и раковые клетки перестанут размножаться так стремительно.

Компания испытала свою РНК на больных раком печени. Пока проводятся лишь испытания, цель которых — показать, какие дозы лекарства пациент способен перенести. Пройдет еще некоторое время, прежде чем мы узнаем, принесет ли эта методика положительные клинические результаты⁵.