Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Сейчас выявляются все новые и новые типы заболеваний, одной из причин которых (как заявляют исследователи) служат длинные некодирующие РНК³⁴. Однако по-прежнему ведутся споры о том, насколько важную роль играют эти длинные некодирующие РНК и насколько активно они функционируют. Могут ли они играть такую же существенную роль в организме, как белки? Вероятно, на индивидуальном уровне ответ будет, как правило, отрицательным, если только мы не имеем дело с такой явно жизненно важной молекулой, как Xist. Но, возможно, не имеет особого смысла рассматривать влияние отдельных длинных некодирующих РНК.

Недавно ученые мимоходом выдвинули такую гипотезу: «Существует немалая вероятность, что многие из этих длинных транскриптов в лучшем случае лишь слегка корректируют процессы управления геномом, подталкивая или искажая их, но при этом не являясь непосредственными выключателями процессов»³⁵. Однако сложность и гибкость описываемых механизмов зависит главным образом, метафорически говоря, не от черно-белой картины, не от включения/выключения динамиков, а от тонких градаций громкости звука, от оттенков серого. Возможно, с биологической точки зрения мы очень многим обязаны этим подталкиваниям и искажениям.

Глава 9. Раскрашивая темную материю

В биологии за вопросом «Что делает какой-то объект?» почти всегда следует другой: «Как он это делает?». Мы знаем, что такое длинные некодирующие РНК, и мы знаем по меньшей мере кое-какие их функции: эти РНК регулируют экспрессию генов. Отсюда вытекает логичный вопрос: каким образом они это проделывают?

Не ждите одного общего ответа. Человеческий геном производит многие тысячи длинных некодирующих РНК. Вряд ли все они действуют одинаково. Однако мы уже начали выявлять здесь некоторые единые темы.

Одна из наиболее важных тем имеет отношение к свойству, с которым мы уже сталкивались в главе 6, обсуждая центромеры и их роль в делении клеток. Вновь обратившись к рис. 6.3, вспомним, что ДНК наших клеток обернута вокруг групп, в каждой из которых содержится по 8 особых белков — гистонов. Мы рассматривали гистоны лишь как «упаковочные» белки, однако на самом деле они выполняют гораздо более сложные задачи. Наши клетки способны модифицировать гистоны или саму ДНК. Они осуществляют это, добавляя к ним небольшие химические группы. Эти химические прибавления не изменяют саму нуклеотидную последовательность гена. Ген по-прежнему будет кодировать ту же самую молекулу РНК и тот же самый белок (если речь идет о гене, кодирующем белок). Однако такие модификации меняют вероятность того, что данный ген будет экспрессироваться. Пристраиваемые группы сами служат участками, к которым прикрепляются другие белки. Эти модификации — первичные участки прикрепления, на основе которых постепенно выстраиваются большие белковые комплексы, которые в конечном счете и выключают (или включают) ген.

Такие изменения в ДНК и белках, на которые она влияет, называются эпигенетическими модификациями¹. «Эпи-» происходит от греческого слова, означающего «на», «в», «в добавление к», «точно так же, как». Подобные модификации — своего рода добавление к генетической последовательности. Наиболее распространенная из них (все остальные распространены гораздо меньше) наблюдается на тех участках, где за нуклеотидным основанием Ц следует основание Г. Такая последовательность называется ЦГ-последовательностью. Клеточные ферменты способны добавить тут модифицирующую — здесь метильную — группу. Она пристраивается к основанию Ц. Метильная группа состоит всего из одного атома углерода и трех атомов водорода. Она имеет очень маленькие размеры. Прикрепить такую группку на основание Ц — то же самое, что прикрепить листок клевера на боковую часть цветка подсолнуха.

Если на данном участке ДНК много ЦГ-мотивов, он имеет много мест, к которым способна эпигенетически присоединяться метильная группа. Это привлекает белки, подавляющие экспрессию соответствующего гена. В экстремальных случаях, когда имеется множество ЦГ-мотивов, находящихся поблизости друг от друга, метилирование ДНК может оказывать чрезвычайно сильное и глубокое воздействие. В сущности, при этом ДНК меняет форму и соответствующий геи полностью выключается. Более того, он может отключаться не только в данной клетке, но и во всех дочерних, создаваемых ею в результате деления. В неделящихся клетках (скажем, нейронах мозга) такие схемы метилирования ДНК порой складываются еще в тот период, когда мы находимся в утробе матери. Многие из этих схем будут продолжать действовать и через сто лет, если нам удастся протянуть так долго.