Мутанты

История семьи Овиц содержит в себе немало горькой иронии, но один из наиболее ярких ее примеров состоит в том, что Йозеф Менгеле был совершенно прав, когда считал этих людей удивительными. Лица с нарушениями наподобие псевдоахондроплазии действительно сообщают нам нечто важное о том, как кости вырастают до той длины, которая им положена, и каким будет наш рост. Менгеле не обнаружил, в чем причина карликовости, да его бессмысленные эксперименты никогда бы ему об этом и не рассказали. Но полстолетия спустя стало ясно, что обрубленные, искривленные и деформированные конечности, возникающие вследствие многих костных нарушений, говорят о явлении, открытом Виктором Твити: локальном контроле над ростом.

Динамическая природа кости нигде не проявляется с такой очевидностью, как на концах длинных костей у ребенка. Каждый конец имеет область – ростовую пластинку, из которой осуществляется рост кости. В отличие от самой кости, заключенной в футляр из фосфата кальция, ростовые пластинки остаются мягкими и некальцифицированными. На рентгенограммах они выглядят как темные поперечные полоски, пересекающие белые концы каждой кости. Их можно наблюдать у ребенка на протяжении всего детства и отрочества: они постепенно уменьшаются в размерах и примерно к восемнадцати годам закрываются, знаменуя прекращение линейного роста.

Каждая ростовая пластинка содержит сотни колонок хондроцитов, которые делятся и дифференцируются в четко согласованном порядке. Рождаясь на конце ростовой пластинки, наиболее удаленном от тела кости, они затем наполняются белком, из которого продуцируют вокруг себя хрящеобразный матрикс, после чего умирают. Остеобласты шагают по кладбищу хондроцитов, откладывают фосфат кальция и новые слои матрикса, вследствие чего кость с каждого конца растет все дальше и дальше.

Псевдоахондроплазия, которой страдали Овицы, нарушает последовательность событий костеобразования. Мутация поражает ген, кодирующий один из белков, который входит в состав создаваемой хондроцитами хрящевой основы. Вместо того чтобы секретироваться клеткой, мутантный белок скапливается в хондроцитах, отравляя и убивая их задолго до положенного им срока. И хотя не все хондроциты погибают, воздействие этого нарушения столь велико, что рост резко замедляется. В результате возникают короткие, искривленные конечности, в то время как туловище и лицо практически не претерпевают никаких изменений.[135]

Псевдоахондроплазия – лишь один из числа нескольких недугов, вызывающих появление очень коротких конечностей. Другим примером является собственно ахондроплазия – нарушение, с которым псевдоахондроплазию долго путали. От Птаха-Патайкоя, карликового божества юности, созидания и возрождения в Новом царстве Египта (1539-750 гг. до н.э.), до телевизионной рекламы газированных безалкогольных напитков, пожалуй, не найти другого такого часто встречающегося расстройства, которое столь широко использовалось бы в иконографии низкорослости.[136] Подобно одноименному недугу, ахондроплазия обусловлена недостатком хондроцитов, путешествующих по ростовой пластинке, но этот дефицит имеет совершенно иное происхождение.

Ахондроплазия вызывается мутацией в рецепторе фибробластного фактора роста (FGF – fibroblast growth factors). FGF – это сигнальные молекулы, входящие в состав молекулярных часов, регулирующих рост конечности зародыша по продольной оси – от ближнего до дальнего ее конца. Однако после рождения FGF, вместо того чтобы способствовать росту конечности, тормозят его.

Мы знаем об этом, потому что 99 процентов всех случаев ахондроплазии обусловлены мутацией, в результате которой одна аминокислота (глицин) в определенном локусе белковой последовательности FGFR3 (позиция 380) замещается другой (аргинином). Эта мутация обладает своеобразным свойством стимулировать повышенную активность молекулы FGFR3. Почти все мутации, которые описаны в этой книге, вызывают дефицит одного из белков, либо количественный, либо качественный, понижая степень его эффективности; нередко мутация служит причиной полного отсутствия белка. Если белок представляет собой сигнальную молекулу, как в случае с FGF, наблюдаемое нарушение будет следствием утраты некоего критического блока информации, который требуется клеткам. Мутация ахондроплазии, однако, отличается в том отношении, что заставляет рецептор передавать сигнал внутрь клетки даже при отсутствии связи с FGF. Вызываемый эффект подобен переключателю, который спонтанно включается, вместо того чтобы быть выключенным, и посылает часть нежелательной информации клеткам растущей конечности.[137]