Разносторонняя общественно-пастырская деятельность Макария в Новгороде ознаменовалась и миссионерскими заботами, для которых в новгородской области всегда было обширное поле приложения. Финны Водской пятины (к северу от Новгорода), будучи номинально христианами с XIII стол., фактически еще жили вполне верой и культом отцов своих. Макарий написал увещательную грамоту к жителям инородческих уездов и к тамошнему нерадивому духовенству, убеждая всех оставить языческие суеверия и истребить предметы языческого культа. Для приведения в исполнение этих предписаний архиепископ отправил со св. водой иеромонаха Илию, который, с помощью боярских детей, сжигал священные рощи, преследовал кудесников и водворял христианскую обстановку в домах поселян. Миссия не осталась без благоприятных результатов.
Архиепископ Макарий оправдал возлагавшиеся на него надежды при назначении на Новгородскую кафедру. Своей деятельностью он склонил к себе и к Москве сердца недавно покоренных новгородцев и умел в то же время, не раздражая местного патриотизма, делать центральному правительству при случае прямые гражданские услуги. Так, например, когда в 1535 г. великий князь и княгиня Елена обратились к Макарию с просьбой собрать с монастырей его епархии 700 руб. на выкуп пленников у крымских татар, то, под давлением нравственного авторитета любимого владыки, монастыри безропотно поделились своими средствами. Или еще, когда дядя Ивана IV, Андрей Иоанович, рассорившись с правительницей Еленой, бежал в Новгород в надежде найти в нем достаточное количество горючих материалов для восстания, то, по известию летописи, владыка Макарий, и наместники, и все новгородцы в Новгород его не пустили, а послали к нему навстречу «воеводу Бутурлина со многими людьми и с пушками».
Одним словом, проходя свое служение на новгородской кафедре, Макарий зарекомендовал себя как пастырь и администратор, и пастырь мудрый, из ряда вон выдающийся. По словам летописца, «многие ради его добродетели во всей России слава о нем происхождаше». Нет ничего удивительного, что из архиепископов новгородских Макарий был переведен на кафедру митрополии. Это произошло в 1543 г., спустя два месяца после изгнания Шуйским Иоасафа. Макария пригласила на митрополию та же всесильная партия Шуйских, надеясь видеть в нем, как в пастыре дружественного им Новгорода, своего приверженца. Но сам Макарий не был обольщен предстоявшей ему великой честью митрополичьего сана. «В лето 7050-е», пишет он в своей духовной грамоте, «первопрестольник, великий господин, Иоасаф митрополит всея России оставил митрополию русскую и отойде в Кириллов монастырь в молчальное житие, и не свем которыми судьбами Божиими избран и понужен был аз смиренный не токмо всем собором русския митрополии, но и самим благочестивым и христолюбивым царем и великим князем Иван Васильевичем всея России самодержцем. Мне же смиренному намнозе отрицающуюся, по свидетельству божественных писаний, и не возмогох преслушатись, но понужен был и поставлен на превеликий престол русския митрополии». Такое поведение Макария понятно уже потому, что два предшествующие митрополита были насильственно свергнуты, и положение митрополита среди борьбы правительственных партий становилось тяжелым и угрожаемым.