Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

Что именно можно найти в запускающем воспаление клеточном мусоре:

– поврежденные компоненты клеток и органелл;

– внеклеточный АТФ (маркер повреждения митохондрий);

– жирные кислоты;

– кристаллы уратов и холестерина;

– церамиды (мембранные липиды, выполняющие сигнальную функцию);

– кардиолипин (компонент внутренней мембраны митохондрий);

– амилоиды (продукты внеклеточной агрегации белков и пептидов);

– сукцинат (компонент цикла Кребса, маркер повреждения митохондрий);

– продукты перекисного окисления липидов;

– конечные продукты гликирования (маркер повреждения тканей при диабете).

Список не исчерпывающий, однако это основные компоненты DAMP.

Как видно, изрядное их количество появляется из поврежденных митохондрий. Это не случайно: митохондрии произошли от бактерий, давным-давно поселившихся в клетках наших далеких предков. По сути дела, митохондрии – это утратившие автономность бактерии⁷

. Поэтому и иммунитет наш по сей день реагирует на попавшие во внеклеточное пространство компоненты митохондрий как на компоненты бактерий.

Свободные радикалы

Фактором номер два, участвующим в развитии воспаления (как стерильного, так и связанного с инфекционными агентами), можно назвать свободные радикалы. В основном это активные формы кислорода (АФК) и азота.

Их главный источник – митохондрии, особенно если они повреждены. И хотя свободнорадикальная теория старения Хармана утратила свою былую актуальность, она модифицировалась во вполне рабочую «теорию оксидативных повреждений»⁸.

Суть, впрочем, одна: кислород в активной форме – один из самых страшных ядов. Процессы окисления, а это неотъемлемая часть клеточного метаболизма, сравнимы с медленным горением. Организм, по сути, стареет, «сгорая».

Особенно интересно, что АФК участвуют во всех этапах воспалительного ответа. В частности, они – активаторы такого важного для воспаления сигнального пути, как NF-kB.

NF-B и FOXO – регуляторы воспаления

Как уже было сказано выше, для развития воспалительной реакции клетки должны секретировать медиаторы воспаления. Те же, в свою очередь, синтезируются благодаря активации провоспалительных генов. За работу этих генов отвечают ключевые сигнальные пути.

NF-kB – одна из основных молекул иммунной системы, регулирующая в том числе и воспаление (рис. 3). Главные участники этого сигнального пути – факторы транскрипции семейства NF-kB. Попадая в ядро, они запускают работу генов, связанных с воспалением.

Но для того, чтобы фактор транскрипции попал в ядро, ему необходимо отсоединиться от белка-ингибитора, который ему мешает. За отсоединение ингибитора отвечает ряд специальных ферментов – регуляторных киназ (NEMO, IKKa, IKKb). Их работу активируют рецепторы на клеточной мембране. Или же активные формы кислорода, если таковые образуются в цитоплазме напрямую, минуя рецептор.

Ловушка хронического воспаления, связанного с NF-kB, заключается в том, что работа ряда генов, запускаемых этим сигнальным каскадом, приводит к образованию активных форм кислорода, в свою очередь, активирующих NF-kB. Образуется порочный круг.

Рисунок 3. Упрощенная схема работы сигнального пути NF-kB

Внешний фактор (например, PAMP или DAMP) связывается с рецептором и активирует его (1). Рецептор, в свою очередь, активирует регуляторные киназы (NEMO, IKKa, IKKb). Они также могут быть активированы избытком АФК в цитоплазме (2). Регуляторные киназы фосфорилируют белок-ингибитор (Ikb), связанный с факторами транскрипции (3). После фосфорилирования ингибитор подвергается деградации, а факторы транскрипции (P50, P65) проникают в ядро (4), активируя экспрессию генов-мишеней (медиаторов воспаления) (5) и дополнительно усиливая активацию киназ за счет накопления АФК (6)⁹

.

Другие «стрелочники», регулирующие работу механизмов хронического стерильного воспаления, – транскрипционные факторы семейства FOXO. Эти белки, попадая в ядро, запускают экспрессию генов-антиоксидантов – таких как каталаза и марганцевая супероксиддисмутаза, – устраняющих АФК из цитоплазмы. Таким образом, действие FOXO, в противоположность NF-kB, противовоспалительное. В разных тканях могут быть преимущественно задействованы разные белки семейства.

Активность самих FOXO регулируется инсулиновым рецептором: инсулин приводит к фосфорилированию и деактивации FOXO при помощи очередной регуляторной киназы.

Интересна взаимосвязь воспаления с диетой. Опыты на крысах показали, что уровень инсулина повышается с возрастом при бесконтрольном потреблении пищи, снижаясь при ограничении калорий¹⁰. Повышение уровня инсулина с возрастом приводит к деактивации FOXO и накоплению АФК, которые, как рассмотрено выше, запускают порочный круг хронического воспаления через путь NF-kB, направленность действия которого противоположна пути FOXO¹¹.