Остеопороз

ПТГ оказывает парадоксальное влияние на процесс ремоделирования костной ткани: хроническое повышение секреции ПТГ приводит к угнетению активности остеобластов и усилению костной резорбции, тогда как периодическое введение ПТГ стимулирует формирование костной ткани⁸⁹. Эффекты ПТГ обусловлены его связыванием с рецептором PTH1 остеобластов и реализуются посредством различных внутриклеточных сигнальных путей, включая каскады протеинкиназы A (PKA) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), а также чувствительных к ПТГ факторов транскрипции, таких как белок, связывающийся с цАМФ-зависимым элементом, AP1 и RUNX2. ПТГ стимулирует выработку MGP в остеобластах посредством сигнальных путей PKA и регулируемых внеклеточным сигналом киназ (ERK)-MAPK; этот эффект опосредован факторами транскрипции семейства Sp и RUNX2.

В сосудах ПТГ активирует каскад PKA, стимулируя кальцификацию независимо от уровня кальция и фосфора. Как первичный, так и вторичный гиперпаратиреоидизм вызывает кальцификацию аортального клапана, которая разрешается одновременно с нормализацией уровня ПТГ. Активация PKA под действием TNF или аналогов циклического АМФ приводит к дифференцировке остеобластов и минерализации сосудистых клеток. Форсколин, который активирует сигнальный путь PKA, воздействуя на аденилатциклазу и выработку цАМФ, вызывает кальцификацию сосудов за счет влияния на белки-переносчики фосфатов и ферменты, приводящие к образованию пирофосфатов. В исследованиях на животных введение форсколина стимулировало экспрессию маркеров дифференцировки остеобластов (OPN, ALP, BSPII и остеокальцин), а также фактора транскрипции RUNX2.

Витамин D

Витамин D участвует в метаболизме кальция, способствуя его всасыванию в кишечнике, тогда как недостаточность витамина D является дополнительным фактором развития остеопороза. Кроме того, в новых исследованиях была показана роль витамина D в патогенезе кальцификации сосудов. В исследованиях на крысах введение высоких доз витамина D приводило к кальцификации сосудов.

В крови экзогенный витамин D переносится с липопротеинами, в отличие от эндогенного витамина D, который, как правило, связывается с белком; таким образом, холестерин ЛПНП может способствовать накоплению экзогенного витамина D в артериальной стенке в высоких концентрациях. Как эндотелиальные клетки, так и ГМК сосудов экспрессируют высокоаффинные рецепторы к биологически активной форме – витамину D₃. По-видимому, метаболиты витамина D оказывают разностороннее воздействие на ГМК, включая усиление экспрессии Са-АТФазы, увеличение поступления кальция в клетки, повышение концентрации свободного кальция в цитозоле и изменение тонуса артерий. Существуют доказательства наличия в ГМК сосудов человека ферментной системы 25-гидроксивитамин D₃-1-гидроксилазы, которая может активироваться под влиянием ПТГ и эстрогенов.

Дислипидемия

Дислипидемия является важным фактором риска кальцификации сосудов. У мышей окисленные формы липидов вызывают угнетение дифференцировки остеобластов в тканях сосудов и снижение МПКТ. Окисленный холестерин ЛПНП стимулирует экспрессию M-CSF и TRAP (мощных медиаторов дифференцировки остеокластов) и подавляет терминальную дифференцировку стромальных клеток в остеобласты.

Накопление окисленных липидов в субэндотелиальном пространстве артерий стимулирует кальцификацию сосудов, а во внутрикостных артериях угнетает минерализацию костной ткани.

У женщин в постменопаузе была показана связь повышенной концентрации холестерина ЛПНП и сниженной концентрации холестерина ЛПВП с остеопорозом. По-видимому, статины усиливают минерализацию костной ткани у мышей и у пациентов с остеопорозом, а также снижают риск костных переломов.

Ренин – ангиотензин – альдостероновая система

Хорошо известно, что активация ренин – ангиотензин – альдостероновой системы стимулирует развитие атеросклероза.

В исследовании in vitro было показано, что ангиотензин II вызывает активацию остеокластов, что приводит к развитию остеопороза. В модели сердечной недостаточности у крыс уровень альдостерона был непосредственно связан с возрастанием уровня ПТГ и экскреции кальция; выраженность этих изменений уменьшалась под действием спиронолактона. С другой стороны, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), по всей видимости, снижают риск костных переломов и способствуют увеличению МПКТ.

Выводы

По всей видимости, остеопороз, кальцификация сосудов и сердечно-сосудистые события являются тесно связанными, причем данная связь представляется не зависящей от возраста.

Это парадоксальное явление обусловлено взаимодействием множества патогенетических механизмов.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить выраженность такой связи и установить, является ли остеопороз фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Тем не менее на основании имеющихся данных может быть целесообразной оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с остеопорозом.