Два года спустя Лев X скончался, а еще через два кардинал Джулио Медичи вступил на папский трон как Климент VII. Он объявил в Риме о своих планах относительно будущего правительства Флоренции. Будучи и сам незаконнорожденным, папа представил миру двух молодых незаконнорожденных Медичи. Он отправил их править Флоренцией под руководством кардинала. О происхождении этих мальчиков доподлинно ничего не известно. Один из них, Алессандро, был самым странным Медичи. Его темная кожа и вьющиеся волосы предполагали в нем наличие африканской крови. Некоторые полагали, что он был сыном папы от рабыни.
Этого члена семьи изгнали из Флоренции во время возобновления франко-испанской войны, в которой эти страны вели спор за обладание Италией. После победы испанцев Алессандро восстановили в правах, женили на незаконнорожденной дочери императора Карла V и дали титул герцога Тосканского. Алессандро было в ту пору двадцать лет, и флорентийцы его не любили. Некоторые сведения о том времени можно почерпнуть из автобиографии Челлини. Ему поручено также было создать новые монеты, и Челлини не стал камуфлировать негроидные черты правителя.
Старшие Медичи, в отличие от некоторых других семей своего времени, к убийству не были склонны. Однако конец старшим Медичи положило убийство. Неразлучным другом герцога во всех его эскападах был представитель младшей ветви семьи, родоначальником которой был брат Козимо Старшего. Расположения друг к другу эти две ветви никогда не испытывали, но младшие Медичи тактично держались в тени. Молодой человек по имени Лоренцо, которого по причине слабого сложения называли Лоренцино, все время, что провел со своим родственником, обдумывал, как бы с ним покончить. Однажды вечером он пригласил герцога в дом недалеко от дворца Медичи, где вместо уступчивой дамы Алессандро встретил бандит. Тело герцога обнаружили лишь на следующее утро. Челлини рассказывает, что во время убийства Алессандро он был с другом на утиной охоте в окрестностях Рима. Когда в сумерках они возвращались домой, их удивил яркий свет во Флоренции. Челлини сказал: «Наверняка мы услышим завтра что-то важное».
Младшая ветвь Медичи ничем себя не зарекомендовала, пока Лоренцино не убил своего родственника и не положил тем самым конец династии Козимо Старшего. До сих пор остается загадкой, отчего в то время, когда на тираноубийство закрывали глаза, ему понадобилось бежать в Венецию. Вместо того чтобы объявить его престолонаследником, Лоренцино немедленно убили. Поведение его показалось настолько странным, что все сочли Лоренцино сумасшедшим. Его побег расчистил дорогу его двоюродному брату, Козимо, сыну Джованни делле Банде Нери, генерала, который вывел Макиавелли на плацу из затруднительного положения. Молодому человеку тогда еще не исполнилось восемнадцати лет. Он был сильным, атлетически сложенным, но, представ перед официальными лицами, показал себя как человек спокойный, послушный и уступчивый. По всему было видно, что неприятностей он не доставит, а потому с его назначением охотно согласились.
Не исполнилось ему и двадцати лет, как Флоренция поняла, что в лице молодого герцога обрела хозяина. Претензии старших Медичи на властные полномочия были пресечены, а Флорентийцы стали смиренными подданными соверена, считавшего, что власть прежде всего должна быть сильной, а уж потом — если будет такая возможность — милосердной. Никто не посмел возразить, когда он преобразовал родину Флорентийской республики — палаццо Веккьо — в собственный дворец. Туда он привел свою надменную испанскую жену, Элеонору Толедскую, там она родила четырех сыновей, двое из которых наследовали герцогство.
Челлини интересно описывает свои впечатления о Козимо и Элеоноре. Он видел их в палаццо Веккьо, когда его пригласили для обсуждения работы над статуей Персея. Элеонора была вспыльчивой женщиной, а Козимо — автократом, который по-настоящему не интересовался искусством, однако, будучи Медичи, чувствовал свои обязательства. Козимо I правил тридцать семь лет и сделался первым великим герцогом Тосканы, а его династия — сначала из палаццо Веккьо, а потом из дворца Питти — управляла Флоренцией и Тосканой двести лет.