Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Шрайбер знал, что в лаборатории Джима Эллисона уже нашли один ответ на этот вопрос – контрольную точку. Когда иммунная система активно работает против опухоли, она уничтожает самых слабых членов «стаи» – клетки с самыми «очевидно чужими» антигенами, распознанными T-лимфоцитами. Но пока иммунная система занималась устранением слабых мутаций, некоторым выжившим мутировавшим клеткам удалось изменить свои гены и вырабатывать на поверхности некое вещество, которое говорило T-клеткам, что атаковать не надо. Эти «стоп-сигналы», экспрессируемые опухолями, активировали контрольные точки Т-лимфоцитов вроде CTLA-4; рак эволюционировал и научился выжимать ручной тормоз на машинах убийцах, чтобы выжить. Эксперименты Олда и Шрайбера помогли объяснить историю контрольной точки, которую блокировали антитела Эллисона; контрольная точка, в свою очередь, помогла понять, почему эта болезнь одновременно неуловима и широко распространена и к тому же склонна к необъяснимым рецидивам.

Иммунная система распознает и атакует некоторые раковые мутации, но это лишь прореживает самых слабых членов стада.

Из этого следовало, что некоторые раки могут оставаться в своеобразном «равновесии» с иммунной системой много лет, иногда – даже всю жизнь. Иммунная система распознает и атакует некоторые раковые мутации, но это лишь прореживает самых слабых членов «стада» и дает возможность раку отозвать нападение, мутировать дальше и перегруппироваться. В конце концов, если у них есть достаточно времени или возможность, эти выжившие клетки могут найти способ нарушить равновесие. Рак и Т-лимфоциты реагируют друг на друга, меняясь в сложном иммунном танце.

Это объясняло некоторые явления, которые онкологи временами наблюдали в клиниках: например, онкобольных, у которых внезапно начинался рецидив через шестнадцать лет после того, как их объявили здоровыми, или рак, который начинался у пациентов с ослабленной или нарушенной иммунной системой – из-за старости, хронического воспаления или болезни, подрывающей иммунитет. Кроме того, возможно, это даже объясняло, почему вернувшийся рак часто не реагирует на лечение, которое принесло успех в прошлый раз.

Некоторые раки могут оставаться «в равновесии» с иммунной системой много лет.

Через семь лет более подробная версия трех «Е» — устранение, равновесие, спасение (elimination, equilibrium, escape) – помогает нам по-новому понять взаимоотношения между некоторыми раками и иммунной системой²⁹. Явление иммуноредактирования описывает, как иммунная система защищает хозяина от рака, при этом «формируя» генетику некоторых опухолей. Эти опухоли смогли сбежать, потому что успешно освоили уловки, которые позволяют им избежать атаки иммунной системы или отключить ее – и некоторые из этих уловок состоят в использовании контрольных точек безопасности, встроенных в T-лимфоциты. Эллисон нашел одну; вскоре были обнаружены и другие важные контрольные точки. Блокирование этих контрольных точек, как говорилось в работе, может разрушить важные механизмы выживания, разработанные раком, и дать иммунной системе выполнить свою работу³⁰. Именно на этом были основаны клинические испытания Эллисона. Когда Шрайбер и Олд опубликовали свою статью о трех «Е» в 2004 году³¹, стало ясно, что эта теория сходится с открытием, сделанным Эллисоном в 1996 году. Они, по сути, пришли в одну точку из двух разных мест; в 2017 году Эллисон и Шрайбер разделили между собой престижную премию Бальцана за взаимодополняющие работы.

Джим Эллисон описывает все проще, с ленивым южнотехасским акцентом.

– Да, я это открыл, – говорит он, – но доказал все Боб.

Шрайбер и Олд опубликовали свою статью незадолго до того, как другие ученые совершили еще более прорывные открытия, узнав, какими уловками пользуется рак, чтобы отключить иммунную систему. Иммуноредактирование по-прежнему живет как важная концепция, но ее интерпретация изменилась, чтобы подчеркнуть важную роль, которую играют иммунные контрольные точки.

Раковые клетки способны отключать контрольные точки в Т-лимфоцитах, что приводит к «нежеланию» иммунитета бороться с опухолью.