Оставив в форте св. Фомы пятьдесят два человека под начальством Педро Маргарита, Христофор Колумб 21 марта отправился обратно в Изабеллу. В пути ему пришлось задержаться на несколько дней из-за разлива горных рек. В Изабеллу он прибыл 29 марта и нашел здесь страшные беспорядки: в колонии не было муки, так как солдаты и матросы не успели построить мельницу; увеличилось количество больных и умерших; изнуренные от голода люди не могли справиться со своей работой; а надменные идальго, полагавшие, что как только они прибудут в новые земли, богатства сами свалятся им на голову, гнушались всякой работой и бездельничали с утра до ночи. Точно так же вели себя и священники, считавшие, что духовный сан освобождает их от простого труда. Колумб принял строгие меры, и для острастки отрешил от должности несколько человек.
Вскоре из форта св. Фомы прибыл гонец с известием, что все местные индейцы бежали, покинув свои селения, и что будто бы они готовятся во главе со своим касиком Каонабо к походу на испанцев, засевших в форте. Усмирить восставших индейцев Колумб поручил Алонсо де Охеде, дав ему подробные инструкции, которых тот в точности придерживался.
Отправившись в область Сибао с небольшим, но хорошо вооруженным отрядом, Охеда притворился другом индейцев и вошел в селение касика Каонабо якобы с мирными намерениями. Каонабо принял испанцев самым лучшим образом. Во время беседы Охеда протянул ему цепи с наручниками, объяснив, как нужно носить эти «украшения». Затем, привязанного к седлу, Каонабо доставили в Изабеллу и приковали к стене в подвале дома Колумба. После этого случая, означавшего объявление войны индейцам, Колумб значительно укрепил гарнизон форта св. Фомы, поручив начальство над ним тому же Алонсо де Охеде.
Перед тем как начать новое путешествие, Колумб, «желая, – по словам Лас Касаса, – навести порядок в управлении Эспаньолой и в делах, касающихся индейцев, чтобы покорить их», учредил совет из пяти человек под председательством своего брата Диего. Членами совета были назначены три рыцаря и главный миссионер колонии священник Буйль.
24 апреля Колумб, покинув Изабеллу, вышел в море на трех кораблях и поплыл на запад. Пройдя остров Тортугу, он пересек пролив между Кубой и Эспаньолой и 3 мая увидел берег острова Ямайки, который «показался ему самой прекрасной и благодатной землей из всех, что до сих пор были открыты».
Островитяне встретили Колумба очень недружелюбно и пытались помешать высадке испанцев. Тогда Колумб приказал открыть огонь. После того как пять или шесть индейцев были ранены или разорваны спущенными на берег псами, сопротивление прекратилось. Остров Ямайка был назван Колумбом Сантьяго. Дальнейшему продвижению вдоль западного берега Ямайки помешал встречный ветер, заставивший Колумба возвратиться к Кубе. Он поплыл вдоль южного берега Кубы. Во время этого опасного плавания по мелководью и через узкие протоки было открыто свыше семисот мелких островов. Один архипелаг, в котором оказалось свыше ста шестидесяти островов, Колумб назвал Хардинес-де-ла-Рейна (Сад королевы).
Возле одного острова испанцы наблюдали любопытное зрелище – необыкновенный способ рыбной ловли, который и до сих пор практикуется индейцами Антильских островов. «Рыбную ловлю индейцы называют охотой, потому что охотятся они с помощью одних рыб за другими, а гончих рыб спускают в воду, привязывая к их хвостам бечевки. Рыбы же эти величиной с угря, и пасть у них очень широкая с множеством присосков, как у каракатиц; они очень дерзкие, как наши хорьки. Когда их бросают в воду, они сразу же присасываются к любой рыбе, а затем уже не отпускают ее, и можно оторвать этих рыб от своей жертвы, только вытащив их из воды, а, будучи в воде, они выпускают добычу только мертвые. Рыба эта очень легкая, и ее, как только она присосется, тянут за бечевку, привязанную к ее хвосту, и вытаскивают на поверхность, отбирая здесь добычу».
В первых числах июня Колумб вынужден был сделать остановку в бухте одного лесистого островка, чтобы починить корабли, подводные части которых сильно поистерлись о мели. Здесь Колумб узнал от одного индейца, что «Куба – земля, со всех сторон окруженная морем». Продолжая затем трудное плавание вдоль берегов Кубы, 7 июля Колумб приказал высадиться на берег, где в присутствии одного престарелого касика, повелителя этой области, была отслужена месса. После окончания службы касик обратился к Колумбу с назидательной речью, которую тут же перевели ему толмачи-индейцы. Слова касика дошли до нас в передаче Лас Касаса.