Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать

В случае поступления сигналов-инициаторов «тренированного иммунитета» происходит весьма умеренная активация пути АКТ-mTOR, ведущая к усилению гликолиза и «несильному» раскручиванию карусели цикла Кребса, но достаточному, чтобы с нее начали соскакивать фумаровая и лимонные кислоты. Фумаровая кислота, прибыв в ядро, тормозит отщепляющий от гистона 3 метиловую метку фермент лизин-деметилазу 5 (KDM5), а лимонная кислота, обратившись в цитоплазме в ацетил-коэнзим А, добирается до ядра, где, напротив, расставляет на гистонах новые ацетиловые метки. В результате формируется новый эпигенетический ландшафт генома и, соответственно, новый профиль экспрессии генов гемопоэтической стволовой клетки (рис. 30). Ее митохондрии сделали выбор между дифференцировкой своей клетки в лимфоцит (клетку адаптивного иммунитета) или моноцит (клетку врожденного иммунитета) в пользу последнего. И подобный выбор закрепляется для достаточно большого числа гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, создавая своего рода пул клеток памяти врожденного иммунитета. В периферической крови тренированные моноциты становятся тренированными макрофагами или тренированными натуральными киллерами. В случае повторной инфекции данные клетки ответят более быстрым и более обильным высвобождением противомикробных веществ и специфического набора цитокинов, модулирующим адаптивный иммунный ответ.

Рис. 29. Две формы перепрограммирования врожденного иммунитета: усиленный тренированный иммунитет или развитие толерантности (по Netea M. G. et al., 2020)

Рис. 30. Эпигенетические изменения при формировании усиленного тренированного иммунитета (по Netea M. G. et al., 2020):

а – стабильное состояние неактивированной клетки; б – первичный контакт с инициатором тренированного иммунитета (например, бета-глюканом). в

 – покоящееся состояние тренированной клетки; г – усиленный ответ неадаптивного иммунитета при повторной стимуляции

Накапливается все больше свидетельств, что подобную иммунную тренировку получают, кроме клеток периферической крови, и ряд других важных клеток периферических тканей, вовлеченных в клеточные и гуморальные реакции врожденного иммунитета, такие как фибробласты, эпителиальные стволовые клетки (например, кишечника), а также «бодигардеры» нейронов головного мозга – клетки микроглии центральной нервной системы.

Совокупность данных о приобретенной долговременной адаптации («памяти») самых разнообразных клеток, связанных с врожденным иммунитетом, позволила Антонио Кассоне из Перуджинского университета даже сформулировать понятие расширенного тренированного иммунитета (extended trained immunity, Cassone A.

, 2018).

Особое клиническое значение сейчас придается тренированному иммунитету эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов. Клетки эндотелия могут секретировать цитокины, распознавать молекулярные образы, ассоциированные с патогенами и с опасностями (pathogen-associated molecular patterns, PAMP; danger-associated molecular patterns, DAMP), осуществлять фагоцитоз и презентацию антигенов, то есть обладают полным функционалом иммунокомпетентных клеток. Прилежащие к эндотелию клетки гладкой мускулатуры способны обретать провоспалительный фенотип в ответ даже на кратковременный контакт с окисленными ЛПНП. Предполагается, что тренированный иммунитет клеток сосудов и моноцитов периферической крови может оказаться тем «недостающим звеном» патогенеза атеросклероза, обеспечивающим запуск образования атеросклеротических бляшек и поддержание умеренного хронического воспалительного процесса внутри и вокруг них (Zhong C. et al., 2020). Подобные механизмы патогенеза с вовлечением тренированного иммунитета могут быть рассмотрены и для ряда заболеваний центральной нервной системы, где очень интересным может оказаться взаимодействие «тренируемой» микроглии с нейронами головного мозга через феномен передачи целых «отработанных» митохондрий от нейронов своим микроглиальным спутникам.

Две концепции иммунитета