Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать

В начале XXI века метаболические феномены раковых клеток вновь оказались в фокусе внимания исследователей, но, разумеется, уже на совершенно ином методологическом и инструментальном уровнях. В 2008 году группа сингапурских ученых обнаружила, что активированные фибробласты в кожных келоидных (чрезмерно разрастающихся) рубцовых тканях демонстрируют такой же гликолитический профиль метаболизма по типу «эффекта Варбурга», как и большинство раковых клеток (Vincent A. S. et al., 2008). В качестве общей причины этого термодинамического феномена стали рассматриваться строгие гипоксические условия в плотных (солидных) опухолях и келоидах. Год спустя в продолжение этого направления исследований научная группа под руководством Майкла Лизанти (

Michael Lisanti) из онкологической клиники филадельфийского Университета Томаса Джефферсона на основании серии своих исследований предложила новую интерпретацию «эффекта Варбурга», названную ими «обратный эффект Варбурга». Согласно этой новой концепции, в ходе развития опухоли происходит динамическая коэволюция раковых клеток и фибробластов прилежащей стромы, в результате чего между ними формируется новый тип тесной метаболической связи (Pavlides S. et al.,

2009). Раковые клетки стимулируют гликолиз в фибробластах, фибробласты переходят в активированное состояние, обычно принимаемое ими в процессе усиленного заживления ран и образовании рубцовой ткани, но в итоге становятся так называемыми опухоль-ассоциированными фибробластами (фибробластами в ассоциации с опухолью, ФАО; cancer-associated fibroblasts, CAF). Как ФАО они начинают производить невероятное количество молочной и пировиноградной кислоты, питательных субстратов для обеспечения стремительного роста опухолевой ткани. Как образно выразились авторы концепции, злокачественные клетки «коррумпируют» клетки нормальной тканевой стромы, превращая их в фабрику по производству для себя питательных метаболитов (выводу в «черные офшоры» высокоэнергетической валюты). Одним из главных инструментов такого перехода является увеличенная активность фермента (киназы), блокирующего основного потребителя пировиноградной кислоты в клетке – пируват-дегидрогеназный комплекс, который должен превращать пируват в ацетил-коэнзим А и крутить тем самым карусель цикла Кребса в митохондриях. В результате пируват накапливается в цитоплазме, где активно расходуется в окислительных процессах, формируя тем самым метаболический профиль прямого или обратного эффекта Варбурга.

Ключевым элементом в формировании нового типа сосуществования и коэволюции многих типов раковых и прилежащих стромальных клеток называется поверхностный мембранный белок фибробластов кавеолин-1 (Martinez-Outschoorn U. E. et al., 2010). В нормальном состоянии он отвечает за образование особых мембранных впячиваний – кавеол, необходимых для эндоцитоза, например в процессах меж- и внутриклеточной сигнализации. Под влиянием АФК, активно производимых опухолью, кавеолин-1 как бы «смывается» с поверхности фибробластов (рис. 37).

Его потеря запускает накопление моноксида азота (NO), активированной формы азота, важнейшей сигнальной молекулы, что ведет к быстрой дисфункции митохондрий, выражающейся в стремительном развитии оксидативного стресса, выбросу АФК и дальнейшему усилению митохондриальной дисфункции. Раскручивающаяся спираль оксидативного стресса, с одной стороны, разгоняет мутагенную эволюцию в раковых клетках в направлении все более агрессивного фенотипа, с другой – запускает процесс активной митофагии в ФАО. Образующийся дефицит митохондрий в ФАО переключает их энергетический метаболизм на сверхактивный гликолитический путь, чем и создается избыток молочной и пировиноградной кислот в микроокружении опухолей. Молочная кислота «питает» митохондрии опухоли, стимулируя их биогенез, еще большую выработку АФК и усугубление оксидативного стресса. В рамках этой концепции оригинальный «прямой эффект Варбурга» рассматривается в большинстве случаев как артефакт, феномен раковых клеток in vitro в отсутствие эксплуатируемых фибробластов, редко обнаруживаемый в реальных условиях при большинстве типов рака.

Рис. 37. Окислительный стресс в ФАО как основа метаболического сопряжения раковых клеток и ФАО

Добрые или злые: чьи связи прочнее?