Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Первые смертельные побочные эффекты, вызванные тем, что CAR-T-лимфоциты атаковали клетки вне опухоли, наблюдались у больного колоректальным раком при лечении большим количеством Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы третьего поколения к ERBB2/HER2. Вскоре после введения Т-клеток у больного возникло нарушение функции дыхания и сердечная недостаточность, и через пять дней он скончался от полиорганной недостаточности. Было установлено, что CAR-Т-лимфоциты распознавали ERBB2, экспрессируемый в небольших количествах в легочном эпителии, что привело к повреждению легких и каскадному цитокиновому шторму с летальным исходом. Предсказанная таргетная токсичность вне опухоли с истощением нормальных B-лимфоцитов наблюдалась почти у всех больных, которых лечили CAR-Т-клетками для CD19, при этом B-клеточная аплазия сохраняется от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от конфигурации CAR.

А самое, пожалуй, страшное осложнение при терапии с помощью CAR-Т-клеток – это синдромы распада опухоли и выброса цитокинов. Поскольку терапия с помощью CAR-Т-клеток крайне эффективна, одним молниеносным движением уничтожаются миллиарды и миллиарды лейкозных клеток. Синдром распада опухоли возникает, когда подобное массированное отмирание клеток порождает огромные объемы отходов, с которыми не справляются почки, и при этом сами умирающие клетки при распаде (лизисе) выбрасывают массу токсических веществ. Это самое настоящее неотложное состояние, поскольку пациент может через считаные часы умереть от полиорганной недостаточности, если синдром не распознать и не лечить в самом начале. Синдром выброса цитокинов – это, в сущности, избыточная стимуляция иммунной системы, и он тоже может оказаться смертельным. Нельзя забывать и об огромной финансовой нагрузке: такое лечение обходится в полмиллиона долларов и больше в зависимости от тяжести осложнений. Впрочем, компания “Новартис” предлагает договор, по которому платить нужно только через месяц после лечения, если доказано, что оно было успешным.

У очень небольшого количества онкологических пациентов с болезнями лимфатической системы терапия с помощью CAR-Т-клеток приводит к фантастическим успехам, хотя и вызывает тяжелые краткосрочные токсические эффекты и множество побочных эффектов, сохраняющихся до конца жизни, причем не все они нам известны. Очевидно, что нужно проделать большую работу, прежде чем этот метод удастся обобщить для других видов рака. Однако шумиха вокруг CAR-Т-клеток такова, что практически все больные спрашивают у меня, почему им не положено чудодейственного лекарства. Да и результаты не всегда волшебны:

Несмотря на высокотаргетную клеткоспецифичную эффективность in vitro и в моделях опухолей у мышей, клинические ответы на введенные Т-клетки, экспрессирующие специфический CAR для рецептора фолиевой кислоты 1, при раке яичников неутешительны. У 14 изученных больных опухолевая масса не уменьшилась. Отсутствие эффективности объясняется недостаточной тропностью Т-клеток к опухоли и краткой продолжительностью жизни введенных Т-клеток.