Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Нам с Харви в профессиональной жизни довелось стать свидетелями множества циклов подобных сенсаций, вызванных очередными победами лекарств в лабораториях, за которыми следовало полное крушение надежд у людей. Но теперь это было личное. Харви выразил скептицизм, но свойственное любому онкологическому больному тоскливое ожидание чуда заставило его спросить меня, что я об этом думаю. Основная идея стратегии сулила очень многое, данные исследований на животных были весьма убедительными. Механизм действия обоих лекарств состоял в перекрывании кровотока к опухоли, отчего клетки голодали, рост их прекращался и в конце концов опухоль регрессировала, не вызывая никакой интоксикации. Благодаря статье в New York Times

сенсационная история мгновенно вышла за пределы исследовательской лаборатории в Бостоне и обернулась газетными заголовками и телерепортажами по всей стране. Онкологические пациенты умоляли своих врачей достать лекарства, уговаривали отобрать их для клинических испытаний, были готовы ехать куда угодно. Акции компании EntreMed

, производившей лекарства, за одно утро подскочили в семь раз – с двенадцати долларов до восьмидесяти пяти. Я связалась с доктором Фолкманом, который оказался человеком необыкновенно добрым и отзывчивым. Он пригласил меня на однодневную конференцию в Бостоне, где должны были быть представлены все данные, а также планы клинических испытаний. Я записалась на конференцию и вернулась очень воодушевленная: все говорило о неминуемом успехе и появлении лекарств в протоколах. Однако вскоре стало известно, что при всех потрясающих результатах на мышах испытания на людях ждал такой же потрясающий провал.

Хотя геномы мышей и людей разошлись примерно 85 миллионов лет назад, люди делали выводы о своей физиологии из наблюдений над физиологией мышей еще на заре цивилизации. Систематические попытки понять человеческий онтогенез, изучая анатомию и физиологию животных, восходят еще к Древней Греции, а аристотелевская методология распространилась по древним торговым путям, и испытания на животных стали общепринятым исследовательским инструментом у арабских, а затем и у европейских врачей.

Одомашнивать разные виды мышей и держать их для забавы начали в XVIII веке в Китае и Японии, и это впоследствии позволило вывести современных лабораторных мышей. Викторианская Англия оживленно торговала “модными” мышами, и к началу XX века применение экспериментальных моделей на животных стало общепринятым методом биологических исследований. Скрещивание мышей помогло проверить менделевскую теорию наследования, и генетическое картирование шло полным ходом уже в 1915 году. При создании моделей на мышах для изучения рака применялись разные подходы, и о каждой модели можно сказать, что у нее есть свои плюсы и минусы. Например, около 97 % человеческих генов имеют свои гомологи в геноме мыши – понятно, почему мыши гораздо лучше других лабораторных организмов. Однако нуклеотидные последовательности геномов мыши и человека совпадают всего на 50 %.

Многие из этих различий прямо связаны с различиями в среде, в которой эволюционировали два наших вида. К тому же у мышей и людей принципиально разные жизненные циклы. Половой зрелости мышь достигает в шесть-восемь недель, вынашивает выводок из пяти-восьми мышат меньше трех недель, а живет всего года три. Скорость метаболизма у мыши втрое больше человеческой. Поскольку при испытаниях на мышах лекарства метаболизируются очень быстро, дозы для мышей и людей различаются очень сильно. При клинических испытаниях дозировка лекарств резко снижена. Иммунная система мышей эволюционировала, чтобы бороться с патогенами в почве, а почти все, что опасно для нас, переносится по воздуху. Это коренное отличие в иммунных системах отражается и в типах клеток, циркулирующих в крови наших видов. У людей в крови 70 % нейтрофилов и 30 % лимфоцитов, а у мышей – 10 % нейтрофилов и 90 % лимфоцитов. Помимо этих очевидных отличий, одна из главных трудностей работы с мышами как с носителями человеческих опухолевых клеток in vivo состоит в том, что в отличие от людей, больных раком, таргетные лабораторные мыши здоровы. Чтобы организм мыши принял пересаженные человеческие клетки и не отторг их как инородные тела, надо сначала уничтожить иммунную систему мыши-реципиента. Лишенные иммунитета мыши едва ли могут служить воплощением in vivo среды человеческого организма, в которой процветают раковые клетки. Однако ученые искренне убеждены, что поведение этих клеток поможет им найти полезные лекарства для людей.