Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

В 2018 году на конференции Американской ассоциации исследований рака Дэвид Хайман из Мемориального онкологического центра имени Слоуна и Кеттеринга представил данные об опухолях более 25 000 пациентов. Пятнадцать процентов этих пациентов получили терапию препаратом, одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, а десять процентов – лекарством, проходящим клинические испытания. Похожие пропорции Прасад нашел в ходе своего последнего анализа: 15 % из 610 000 больных метастатическим раком в Америке оказались подходящими кандидатами на лечение препаратом, основанным на изучении генома и одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств. Но это лечение, скорее всего, поможет лишь 6,6 % из них. Подобные же результаты были получены в ходе одного исследования в Европе. С 2009 по 2013 год Европейское агентство лекарственных средств одобрило применение 48 противораковых препаратов по 68 показаниям. Улучшение выживаемости наблюдалось лишь для 27 из этих показаний, то есть у 38 %, причем в среднем всего на 2,7 месяца.

Когда я высказываю сомнения в практичности проведения подобных исследований, обходящихся в сотни миллионов долларов, на это мне сплошь и рядом возмущенно отвечают: “Знаете, Азра, эти 6,6 % больных были очень рады, что прожили лишние пять-шесть месяцев”. Время – это, конечно, важно, но ведь мы говорим о средних показателях, поэтому нельзя забывать, что половина больных получит меньше среднего. И что мы скажем о токсических эффектах, наблюдавшихся у 93,4 % тех, кто не получил от лечения ровно никакой пользы? И обо всех ресурсах, впустую потраченных на секвенирование тысяч опухолей?

Возьмем, к примеру, последнее приобретение в области персонализированной онкологии. В ноябре 2018 года Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило препарат “Ларотректиниб” (Larotrectinib) для лечения солидных опухолей у взрослых и детей при экспрессии гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы 1-го типа. Испытания этой маленькой молекулы, приведшие к одобрению лекарства, охватили всего 55 пациентов, из которых у 22 % наблюдался полный ответ на лечение, а у 53 % – частичный. Надолго ли хватило этого ответа? На шесть месяцев у двух третей пациентов и на год у 40 %. Только в ходе исследований ушли тысячи долларов на каждого пациента, поскольку нужно было выявить очень редкие случаи. Лечение, скорее всего, обойдется в сотни тысяч долларов. Для двух дюжин пациентов, которые благодаря лечению получили лишний год жизни и даже больше, одобрение лекарства – новость просто фантастическая. Но нельзя забывать, насколько это мало по сравнению с 1 735 350 новыми случаями рака, которые будут выявлены в США, и с 609 640 смертями от этой болезни. Явно не самый рентабельный путь к прогрессу, однако все случаи, когда такие лекарства получают одобрение, объявляются новой вехой, коренным переломом, сдвигом парадигмы. С моей точки зрения, эти редкие случаи все равно были бы выявлены при рутинном составлении генетического профиля, если бы мы переключились с геномных технологий на раннее распознавание. Когда Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило “Ларотректиниб”, это следовало считать не победой, а толчком к поиску лучших стратегий, которые помогут в большинстве случаев.

Персонализированная онкология в конечном итоге оказывается бесполезной, поскольку не учитывает эволюционную природу рака. Как заметил Феодосий Добржанский: “В биологии все имеет смысл только с точки зрения эволюции”. В 1837 году Чарльз Дарвин набросал в записной книжке дерево с расходящимися во все стороны ветвями – схему эволюции видов от общего предка. Сегодня графическая схема рака со всем его генетическим разнообразием и множеством конкурирующих субпопуляций раковых клеток, происходящих от первичной опухоли, прекрасно накладывается на дарвиновское древо эволюции. Онкологам потребовалось много времени, чтобы понять это, поскольку с самого начала среди исследователей возник удивительный раскол. В семидесятые, когда молекулярная биология стала самостоятельной дисциплиной, ученые решили, что сейчас быстро разгадают тайну рака. Редукционисты, поставившие себе цель изучать происходящее в клетке на молекулярно-генетическом уровне, преисполнились самоуверенности и оттеснили в сторону плюралистов, рассматривавших поведение опухолей как целого. Найти общий язык этим группам удавалось крайне редко.