В 1805 г. в составе сил антинаполеоновской коалиции возглавил один из отрядов, направленных на помощь австрийцам. За проявленные качества получил чин генерал-лейтенанта и другие награды. Принимал участие в сражении при Аустерлице. В Русско-турецкой войне 1806–1812 гг. – командир корпуса, который 13 декабря 1806 г. освободил от турок Бухарест, в 1807 г. нанес поражение туркам при Турбате и Обилешти. 29 сентября 1809 г. за победу при Рассевате произведен в генералы от инфантерии. В апреле 1810 г. назначен киевским военным губернатором. В сентябре 1810 г. уволен в отставку по прошению, но 20 ноября того же года вновь принят на службу и назначен шефом Апшеронского полка, а 12 декабря – киевским военным губернатором.
Пышные балы, которые он давал в Мариинском дворце и на которые публика нередко являлась в национальных костюмах, до сих пор остаются городской легендой.
9 июля 1811 г. на киевском Подоле начался разрушительный пожар, уничтоживший почти весь нижний город. Основная часть подольских строений была деревянной, поэтому количество жертв и масштаб разрушений, причиненных стихийным бедствием, оказались огромны. Военный губернатор лично руководил тушением пожара. Вечерами он возвращался домой в шляпе с обгоревшим плюмажем.
Через неделю после пожара киевское губернское правление донесло Милорадовичу об огромных размерах убытков: подольские мещане, ремесленники и купцы остались без крыши над головой и средств к существованию. 22 сентября 1811 г. Милорадович отослал императору доскональный план выплат компенсаций погорельцам. Однако предложения Милорадовича не имели успеха у министров, были признаны неудобными к приведению их в действо и «несоответствующими благотворительному намерению государя императора».
Неоднократные бесплодные попытки Милорадовича ускорить процесс решения в верхах судьбы киевских подолян закончились тем, что он обратился за помощью к частным лицам – киевскому дворянству, которое охотно оказало помощь, и таким образом кризис, возникший после стихийного бедствия, удалось преодолеть.
В июле 1812 г. Милорадович получил письмо от Александра I, в котором ему поручалась мобилизация полков Левобережной, Слободской Украины и юга России для расположения оных между Калугою, Волоколамском и Москвой.
С 14 (26) августа 1812 г. М. А. Милорадович в кампании против Наполеона Бонапарта формирует отряд войск для действующей армии между Калугой и Волоколамском и Москвой, а затем с этим отрядом отправляется на войну. В Бородинском сражении командовал правым крылом 1-й армии. Затем возглавил арьергард, сдерживал войска французов, чем обеспечил отход всей русской армии. Главным качеством, снискавшим уважение среди своих солдат и противника, была храбрость, граничившая с безрассудством. Его адъютант, поэт и писатель Федор Глинка, оставил словесный портрет Милорадовича во время боя: «…на прекрасной, прыгающей лошади, сидит свободно и весело. Лошадь оседлана богато: чепрак залит золотом, украшен орденскими звездами. Он сам одет щегольски, в блестящем генеральском мундире; на шее кресты (и сколько крестов!), на груди звезды, на шпаге горит крупный алмаз… Средний рост, ширина в плечах, грудь высокая, холмистая, черты лица, обличающие происхождение сербское: вот приметы генерала приятной наружности, тогда еще в средних летах. Довольно большой сербский нос не портил лица его, продолговато-круглого, веселого, открытого. Русые волосы легко оттеняло чело, слегка подчеркнутое морщинами. Очерк голубых глаз был продолговатый, что придавало им особенную приятность. Улыбка скрашивала губы узкие, даже поджатые. У иных это означает скупость, в нем могло означать какую-то внутреннюю силу, потому что щедрость его доходила до расточительности. Высокий султан волновался на высокой шляпе. Он, казалось, оделся на званый пир! Бодрый, говорливый (таков он всегда бывал в сражении), он разъезжал на поле смерти, как в своем домашнем парке; заставлял лошадь делать лансады, спокойно набивал себе трубку, еще спокойнее раскуривал ее и дружески разговаривал с солдатами… Пули сшибали султан с его шляпы, ранили и били под ним лошадей; он не смущался; переменял лошадь, закуривал трубку, поправлял свои кресты и обвивал около шеи амарантовую шаль, которой концы живописно развевались по воздуху. Французы называли его русским Баярдом; у нас, за удальство, немного щеголеватое, сравнивали с французским…».
Именно М. А. Милорадович договорился с Мюратом о временном перемирии при оставлении русскими войсками Москвы. В сражении при Малоярославце не дал французам опрокинуть русские войска. При преследовании наполеоновской армии арьергард генерала Милорадовича превратился в авангард русской армии.