В 1740 году Бориса Григорьевича пожаловали в Тайные советники и назначили также Московским губернатором (1740–1742
). Императрица Анна Иоанновна испытывала к нему большее доверие, чем к его сестре Прасковье, которую считала колдуньей, поэтому князю поручались дела очень непростого свойства. Так, императрицу сильно волновал важный государственный вопрос о том, кто первым упоминается во время католической службы в московской церкви «Немецкой слободы» – она или римский папа. Для получения информации об этом князь обратился к своей хитрости, он дал такой ответ императрице:Смерть Анны Иоанновны, очередные дворцовые перевороты, появление на престоле дочери Петра Великого Елизаветы Петровны не усугубили личное положение осторожного и хитрого Бориса Григорьевича. «Прекрасную Елизавету» князь Юсупов и его сестра Прасковья хорошо знавали еще с детских лет. Но, доверять ему, довольно «видному» деятелю правления ушедшей императрицы, Елизавета Петровна смогла полностью лишь спустя определенное время своего царствования. Он лишился должности Московского губернатора, вернулся в Петербург и в 1742 году Борис Григорьевич наконец-то смог применить свои обширные морские познания.
Согласно новому царскому указу, он был назначен на пост Главного Директора Ладожского канала, эта должность была ответственная, но не очень заметная. Юсупов провел и тщательно исследовал состояние водных путей Российской империи, затем подал императрице план строительства гидротехнических сооружений на Среднерусской равнине, что приведет к значительным экономическим выгодам государства. Князь предлагал соединить системой каналов Ладожское озеро с Волгой и Окой. Кроме этого, императрица Елизавета Петровна часто прибегала за помощью к Юсупову, привлекая его к многочисленным судебным разбирательствам и процессами над чиновниками (почти как Григория Дмитриевича-его отца, Петр Великий). Особенно интересной оказалась работа следственной комиссии по делу «советника Академии наук И. Д. Шувалова, обвиненного в непорядочности и в казнокрадстве. Нельзя не упомянуть, что Юсупов заступался за великого русского ученого М. В. Ломоносова, которого обвиняли в излишнем пристрастии к горячительным напиткам, причем применял на практике не совсем «гуманные и демократические» методы лечения великого ученого, за что потом его правнук Николай Борисович-младший вынужден был оправдываться перед современниками за своего прадеда».